聚乙二醇干擾素α-2a
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聚乙二醇干擾素α-2a商品名為派羅欣
Pegasys
目錄 |
性狀
本品為透明無色至淡黃色液體。
藥理作用
作用機(jī)制：聚乙二醇干擾素α-2a（以下稱本品）是聚乙二醇（PEG）與重組干擾素α-2a（以下稱普通干擾素）結(jié)合形成的長效干擾素。干擾素可與細(xì)胞表面的特異性α受體結(jié)合，觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)復(fù)雜的信號(hào)傳遞途徑并激活基因轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)多種生物效應(yīng)，包括抑制感染細(xì)胞內(nèi)的病毒復(fù)制，抑制細(xì)胞增殖，并具有免疫調(diào)節(jié)作用。本品具有非聚乙二醇結(jié)合的α-干擾素（普通干擾素）的體外抗病毒和抗增殖活性。
藥效學(xué)： 本品的藥效學(xué)特點(diǎn)與天然的或普通的人α-干擾素相似，而藥代動(dòng)力學(xué)差別很大。40 KD的PEG部分的結(jié)構(gòu)直接影響臨床藥理學(xué)特點(diǎn)，因?yàn)镻EG部分的大小和支鏈結(jié)構(gòu)決定了藥物的吸收、分布和消除特點(diǎn)。
健康人單次皮下注射本品180 ug后3-6小時(shí)，抗病毒活性指標(biāo)即血清2，5-寡腺苷酸合成酶（2，5-OAS）活性迅速升高。本品所誘導(dǎo)的2，5-OAS血清活性可維持1周以上，且比單次皮下注射3或18 MIU普通干擾素的活性高。與年輕人相比，62歲以上的老年人單次皮下注射本品180 ug，所產(chǎn)生的血清2，5-OAS活性強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間降低大約25％。
對(duì)明顯腎功能不全的患者（肌酐清除率為20-40 mL/分），單次皮下注射本品90 ug后對(duì)2，5-OAS活性的反應(yīng)弱于肌酐清除率在40-100 mL/分以上的患者，盡管兩組的藥物暴露量（AUC和Cmax）類似（見"注意事項(xiàng)"和"藥代動(dòng)力學(xué)"）。
慢性丙型肝炎患者接受本品180 ug治療會(huì)出現(xiàn)雙相的HCV RNA滴度下降。在表現(xiàn)為持續(xù)病毒應(yīng)答的患者及一些無持續(xù)病毒應(yīng)答的患者中，第一相出現(xiàn)在開始用藥后24-36小時(shí)。第二相出現(xiàn)在接下來的4-16周內(nèi)。與普通α-干擾素相比，本品180 ug治療增加了病毒清除和提高了治療的病毒應(yīng)答率?！ ?/p>
臨床研究
慢性乙型肝炎國際多中心III期臨床試驗(yàn)結(jié)果
在HBeAg陽性（WV16240）和HBeAg陰性（WV16241）共1351例乙型肝炎患者的兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示本品180 ug，每周1次治療與拉米夫定相比能獲得更好和持久的病毒應(yīng)答率。
所有臨床試驗(yàn)中患者的入組標(biāo)準(zhǔn)為 ：經(jīng)HBV DNA測定有活躍的病毒復(fù)制、ALT水平升高和肝臟活檢確定有慢性肝炎。WV16240方案入組了814例HBeAg陽性的患者，而WV16241方案入組了537例HBeAg陰性但抗HBe抗體陽性的患者。在兩個(gè)試驗(yàn)中治療持續(xù)48周，治療結(jié)束后隨訪24周。兩個(gè)試驗(yàn)中本品加安慰劑與本品加拉米夫定或拉米夫定單藥進(jìn)行比較，這些試驗(yàn)中未包括HBV/HIV混合感染患者。
本品對(duì)HBeAg陽性和HBeAg陰性的慢性乙肝患者均有效，包括3級(jí)或者4級(jí)肝纖維化患者*（*以Metavir或者Knodell分級(jí)）。
兩個(gè)試驗(yàn)隨訪期結(jié)束時(shí)應(yīng)答率見表1。HBV DNA滴度用COBAS AMPLICOR HBV監(jiān)測檢驗(yàn)系統(tǒng)來測定（檢測限 ：200拷貝/mL）。
表1：慢性乙型肝炎患者的血清學(xué)、病毒學(xué)和生物化學(xué)應(yīng)答率
- HBeAg陽性患者 ：HBV DNA<105 拷貝/mL
HBeAg陰性/HBe抗體陽性患者 ：HBV DNA<2×104 拷貝/mL
1 與拉米夫定相比的可能性比（95%可信區(qū)間）=2.00（1.34-2.97），p值<0.001（分層Cochran-Mantel-Haenszel檢驗(yàn)）
2 與拉米夫定相比的可能性比（95%可信區(qū)間）=1.64（1.12-2.42），p值=0.012（分層Cochran-Mantel-Haenszel檢驗(yàn)）
3 與拉米夫定相比的可能性比（95%可信區(qū)間）=1.77（1.23-2.54），p值=0.002（分層Cochran-Mantel-Haenszel檢驗(yàn)）
4 可能性比未確定，p值=0.002（分層Cochran-Mantel-Haenszel檢驗(yàn)）
5 與拉米夫定相比的可能性比（95%可信區(qū)間）=1.84（1.17-2.89），p值=0.007（分層Cochran-Mantel-Haenszel檢驗(yàn)）
6 與拉米夫定相比的可能性比（95%可信區(qū)間）=1.86（1.22-2.85），p值=0.004（分層Cochran-Mantel-Haenszel檢驗(yàn)）
國內(nèi)臨床試驗(yàn) 屬全球臨床試驗(yàn)中的一部分（國內(nèi)患者占全球近40％），HBeAg陽性（WV16240）和HBeAg陰性（WV16241）共587例乙型肝炎患者參加了臨床試驗(yàn)，在兩個(gè)試驗(yàn)中所有患者治療持續(xù)48周，治療結(jié)束后隨訪24周。所有臨床試驗(yàn)中患者的入組標(biāo)準(zhǔn)、療效標(biāo)準(zhǔn)和療程等同全球標(biāo)準(zhǔn)。兩個(gè)試驗(yàn)中本品加安慰劑與本品加拉米夫定或拉米夫定單藥進(jìn)行比較，在優(yōu)效性檢驗(yàn)的前提下，本品治療HBeAg陽性的慢性乙肝患者（354例）與拉米夫定相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ；HBeAg陰性的慢性乙肝患者（233例）的治療與拉米夫定相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本品治療后的HBVDNA陰轉(zhuǎn)率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率及ALT復(fù)常率不低于拉米夫定 ；與拉米夫定相比，本品治療的少數(shù)患者還出現(xiàn)了HBsAg 消失和HBsAg血清轉(zhuǎn)換。
本品還有待于對(duì)HBeAg陽性/HBeAg陰性慢性乙肝的治療療程進(jìn)一步研究和加強(qiáng)對(duì)于HBeAg陰性的慢性乙肝患者的治療效果的研究。
慢性丙型肝炎 本品聯(lián)合治療用于轉(zhuǎn)氨酶升高患者 ：
兩個(gè)試驗(yàn)中（NV15801和NV15942）共有2405名患者接受了治療。
在試驗(yàn)NV15801中1149名患者進(jìn)行了隨機(jī)分組，1121名接受了治療。未接受治療的患者數(shù)目在兩個(gè)聯(lián)合治療組類似（本品加利巴韋林組為12/465，干擾素α-2b加利巴韋林組為1?57），最終總共1121名患者接受了下列聯(lián)合方案之一的為期1年的治療。
本品（180 ug每周1次）+ 安慰劑，n=224 ；
本品（180 ug每周1次）+ 利巴韋林（1000/1200 mg/日），n=453 ；
干擾素α-2b（3 MIU每周3次）+ 利巴韋林（1000/1200 mg/日），n=444。
本試驗(yàn)中本品加利巴韋林組的療效優(yōu)于干擾素α-2b加利巴韋林組或本品單藥治療組（見表2 ：試驗(yàn)NV15801中的持續(xù)病毒應(yīng)答）。對(duì)基因型1型或基因型2/3型和肝硬化患者本品加利巴韋林治療比干擾素α-2b加利巴韋林治療的療效增加。本品加利巴韋林治療肝硬化患者的持續(xù)病毒應(yīng)答率為43%。持續(xù)病毒應(yīng)答率是在治療結(jié)束后24周時(shí)測定的。
通過COBAS AMPLICOR HCV檢驗(yàn)系統(tǒng)（第2版，檢測限為100 拷貝/mL，相當(dāng)于50 IU/mL）來檢測，HCV RNA低于檢測限確定為有病毒應(yīng)答。
在試驗(yàn)NV15942中總共1284名患者接受了下列聯(lián)合方案之一的24周或48周治療。
本品（180 ug每周1次） + 利巴韋林（800 mg/日），治療24周，n=207 ；
本品（180 ug每周1次） + 利巴韋林（根據(jù)體重1000/1200 mg/日），治療24周，n=280 ；
本品（180 ug每周1次） + 利巴韋林（800 mg/日），治療48周，n=361 ；
本品（180 ug每周1次） + 利巴韋林（根據(jù)體重1000/1200 mg/日），治療48周，n=436。
試驗(yàn)NV15942中病毒應(yīng)答率如下 ：試驗(yàn)NV15942中慢性丙型肝炎患者的持續(xù)病毒應(yīng)答 ：對(duì)無肝硬化和肝硬化患者采用派羅欣聯(lián)合治療（75%患者無肝硬化，18%表現(xiàn)為邊緣肝硬化，7%有肝硬化），給予436名患者本品180 ug + 利巴韋林1000/1200 mg共48周，所有基因型的持續(xù)應(yīng)答率為63%（在治療結(jié)束后12-24周之間不能檢測到HCV RNA確定為有病毒應(yīng)答。HCV RNA的檢測采用COBAS AMPLICOR HCV檢驗(yàn)系統(tǒng)（第2版，檢測限為100 拷貝/mL，相當(dāng)于50 IU/mL），以及59%（治療結(jié)束后連續(xù)2次（間隔21天）不能檢出HCV RNA確定為有病毒應(yīng)答。HCV RNA的檢測采用COBAS AMPLICOR HCV實(shí)驗(yàn)（第2版，檢測限為100 拷貝/mL，相當(dāng)于50 IU/mL）。
不同基因型和病毒載量時(shí)本品加利巴韋林治療的患者病毒應(yīng)答率見表3。NV15942的結(jié)果為推薦根據(jù)基因型確定劑量方案提供了依據(jù)。
病毒應(yīng)答情況不受病毒載量和是否存在肝硬化影響，因此推薦的治療方案與這些基線因素?zé)o關(guān)。
- 在治療結(jié)束后12-24周時(shí)不能檢測到HCV RNA確定為有病毒應(yīng)答。HCV RNA的檢測采用COBAS AMPLICOR HCV檢驗(yàn)系統(tǒng)（第2版，檢測限為100拷貝/mL，相當(dāng)于50 IU/mL）。
所有臨床試驗(yàn)中（包括本品單藥治療，詳見下述），本品治療的大多數(shù)患者在治療中血清ALT恢復(fù)正?；蛳陆怠Ｈ欢诒酒分委熃Y(jié)束后有些即使HCV RNA已經(jīng)檢測不到的患者ALT尚未恢復(fù)至正常。不論ALT正常與否，病毒學(xué)測定結(jié)果是確定本品療效的更可靠方法。
本品聯(lián)合治療用于轉(zhuǎn)氨酶水平正常的患者 ALT水平正常的HCV感染患者的結(jié)果見表4。
在研究NR16071中，ALT水平正常的HCV感染患者被隨機(jī)分配至本品（180 ug/周）和利巴韋林（800 mg/日）聯(lián)合治療24周或者48周治療組，其后進(jìn)入直至72周的無治療隨訪期。本研究治療組中報(bào)道的持續(xù)病毒應(yīng)答數(shù)值與研究NV15942中治療組中相應(yīng)數(shù)值類似。
在研究NR16071中，治療48周患者持續(xù)病毒應(yīng)答率（52％）顯著高于治療24周的患者（30％，p<0.001）。兩個(gè)陽性治療組中持續(xù)病毒應(yīng)答率均顯著高于對(duì)照組（p<0.001）。對(duì)照組中沒有患者獲得持續(xù)病毒應(yīng)答。
感染HCV病毒基因1型的患者經(jīng)48周治療后的持續(xù)病毒應(yīng)答率（40％）顯著高于24周治療患者（13％，可能性比4.47，95％可信區(qū)間為2.47-8.08，p<0.001）。感染基因2/3型病毒的患者持續(xù)病毒應(yīng)答率在24周治療組（72％）和48周治療組（78％）之間沒有顯著差異（可能性比1.40，95％可信區(qū)間0.59-3.30，p＝0.452）。
- 研究NR16071中，推薦用于基因1型患者的利巴韋林劑量在1000-1200 mg/日之間（見"用法用量"）。
早期病毒應(yīng)答的預(yù)測 治療12周時(shí)出現(xiàn)早期病毒應(yīng)答的患者在整個(gè)治療期內(nèi)獲得持續(xù)病毒應(yīng)答的可能性更大。早期病毒應(yīng)答定義為治療12周時(shí)HCV RNA低于檢測限或至少病毒滴度較基線值下降99%。
對(duì)試驗(yàn)NV15801和NV15942中共性部分的匯總數(shù)據(jù)分析顯示本品聯(lián)合治療12周時(shí)未出現(xiàn)早期病毒應(yīng)答對(duì)持續(xù)病毒應(yīng)答的陰性預(yù)測值是95%，12周時(shí)出現(xiàn)早期病毒應(yīng)答的陽性預(yù)測值是66%。治療12周時(shí)有776例出現(xiàn)早期病毒應(yīng)答的患者中，最終有514例獲得持續(xù)的病毒應(yīng)答。
本品單藥治療 本品的療效通過3個(gè)隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)驗(yàn)證?？偣?130名未接受過治療的慢性丙型肝炎患者接受了48周治療。治療結(jié)束24周后檢測病毒滴度并進(jìn)行肝臟活檢。本品180 ug治療的患者34%（28-39%）出現(xiàn)病毒復(fù)制的持續(xù)抑制，而用普通干擾素α-2a（羅蕘愫）3 MIU/6 MIU治療僅有15%（11-19%）。對(duì)晚期肝纖維化或肝硬化的患者本品治療后29%出現(xiàn)持續(xù)的病毒抑制，而普通干擾素α-2a治療僅為6%。
比較無肝硬化患者的肝組織學(xué)改變，本品治療的患者58-63%有改善（取決于試驗(yàn)），表現(xiàn)為Knodell組織學(xué)活動(dòng)指數(shù)下降2分以上。而普通干擾素α-2a治療的患者僅為45%。肝硬化患者本品治療后54%肝組織學(xué)有改善，而普通干擾素α-2a治療后僅31%有改善。
在組織學(xué)反應(yīng)方面，本品的療效優(yōu)于普通干擾素α-2a，包括無持續(xù)病毒應(yīng)答患者和肝硬化患者。
無肝硬化患者中本品的不良反應(yīng)和安全性方面與羅蕘愫（普通干擾素α-2a）類似。肝硬化患者中本品治療組出現(xiàn)血小板減少、減量和停止治療的發(fā)生率高，慢性丙型肝炎試驗(yàn)中4名肝硬化患者在治療中或治療后死亡（4/183）：1例在90 ug組（1/96），在第456天死于肝功能衰竭，3例在180微克組（3/87=3.4%） ；后3名患者中，1例出現(xiàn)了嘔血、黑便和肝功能衰竭于第397天死亡，1例出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性腺癌于第549天死亡，1例于第81天因腦出血死亡，可能與血小板減少有關(guān)。認(rèn)為與本品有關(guān)的只有腦出血，另2例患者中本品與肝功能衰竭的相關(guān)性不能排除?！ ?/p>
藥代動(dòng)力學(xué)
吸收： 在健康受試者人群中，180 ug單次皮下注射后，血清濃度可在3-6小時(shí)內(nèi)檢測到。在24小時(shí)內(nèi)，可達(dá)到血清濃度峰值的80%。注射后72-96小時(shí)可測到血清峰濃度（AUC 1743±459 ng/小時(shí)/mL，Cmax 14±2.5 ng/mL）。本品的絕對(duì)生物利用度是61-84%，與普通干擾素α-2a相似。
分布 ：本品靜脈注射后的穩(wěn)態(tài)分布容積（Vd）為8-14 L，表明本品主要分布在血液和細(xì)胞外液中。在大鼠的物料平衡、組織學(xué)分布和全身放射自顯影試驗(yàn)中，顯示本品除了血液濃度較高外，還分布在肝臟、腎臟和骨髓中。
代謝： 本品的代謝機(jī)制尚未完全闡明。大鼠試驗(yàn)顯示本品主要在肝臟中代謝，代謝物主要通過腎臟排出體外。
清除 男性對(duì)本品的系統(tǒng)清除率較內(nèi)源性干擾素α低約100倍。靜脈給藥后，終末半衰期大約是60-80小時(shí)，而干擾素α一般僅3-4小時(shí)。皮下注射給藥后，其終末半衰期更長（50-130小時(shí)）。皮下注射后的半衰期可能不僅反映該化合物的清除相，而且還反映了吸收相延長。
在健康人群和慢性乙型或丙型肝炎患者中每周給藥1次血清中本品濃度與劑量成比例增長。
在慢性乙型或丙型肝炎患者中，每周給藥1次，連續(xù)6-8周后，本品血清濃度可達(dá)單次給藥的2-3倍。但8周后無進(jìn)一步增長。使用48周后的峰谷比約為1.5-2.0。本品的血清濃度能夠維持1周（168小時(shí)）。
特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué) ：
腎功能不全患者 對(duì)23例肌酐清除率在高于100 mL/分（腎功能正常）到20 mL/分（嚴(yán)重腎功能不全）的患者的研究顯示，本品的藥代動(dòng)力學(xué)與肌酐清除率無顯著相關(guān)。腎功能受損對(duì)本品藥代動(dòng)力學(xué)影響很小，因此腎功能不全患者無需調(diào)整劑量（肌酐清除率>20 mL/分 ；見"用法用量"和"注意事項(xiàng)"）。
對(duì)進(jìn)行血液透析的終末期腎病患者，本品的清除降低了25-40％，首劑135 ug劑量產(chǎn)生的暴露量與腎功能正?；颊?80 ug劑量產(chǎn)生的暴露量類似。
性別差異 本品單次皮下注射的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)在健康男性和女性中相似。
老年患者 62歲以上的老年受試者在給予單次皮下注射180 ug后對(duì)本品的吸收較年輕受試者延遲，但仍呈持續(xù)吸收。兩者達(dá)峰時(shí)間分別為115小時(shí)和82小時(shí) ；AUC輕度增加（分別為1663和1295 ng/小時(shí)/mL） ；但峰濃度相似（分別為9.1和10.3 ng/mL）。根據(jù)藥物利用度、藥效學(xué)應(yīng)答和藥物耐受性特點(diǎn)，老年患者不需要降低劑量（見"用法用量"）。
無肝硬化和肝硬化患者 本品在健康受試者中和在慢性乙型或丙型肝炎患者中的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)均類似。丙型肝炎代償期肝硬化患者（代償期，Child－Pugh A級(jí)）和無肝硬化患者的血漿濃度和藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)具有可比性。
目前尚無用于肝功能失代償患者的資料。
注射部位 本品皮下注射部位應(yīng)限于腹部和大腿。研究表明與注射腹部和大腿相比，注射在上肢時(shí)本品的生物利用度下降（見"用法用量"）?！ ?/p>
毒理研究
由于人干擾素具有種屬特異性，僅對(duì)本品進(jìn)行了有限的毒性實(shí)驗(yàn)。本品的毒性研究是在干擾素α-2a的基礎(chǔ)上進(jìn)行的。
生殖毒性 ：動(dòng)物試驗(yàn)提示，與其他干擾素相同，雌猴給予PEG干擾素α-2a后出現(xiàn)月經(jīng)周期延長，并伴隨17β-雌二醇和黃體激素峰的減低和延遲。停藥后，月經(jīng)恢復(fù)正常；雄猴給予干擾素α-2a 25 ×106國際單位/公斤/天，連續(xù)5個(gè)月，未見其對(duì)生育力的影響。恒河猴給予干擾素α-2a后，流產(chǎn)率顯著升高，未見畸胎，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
雖然后代中未發(fā)現(xiàn)有致畸性，但對(duì)人類致畸的可能性不能排除。
本品加利巴韋林 與利巴韋林聯(lián)合用于猴子，本品未引起兩藥單獨(dú)使用以外的不良反應(yīng)。主要治療相關(guān)的變化是可逆的輕度至中度貧血，其嚴(yán)重程度高于每個(gè)藥物單獨(dú)使用。與利巴韋林聯(lián)合治療時(shí)要參閱利巴韋林說明書中的"藥理毒理"資料。
適應(yīng)癥
慢性乙型肝炎 ：本品適用于治療成人慢性乙型肝炎。患者不能處于肝病失代償期，慢性乙型肝炎必須經(jīng)過血清標(biāo)志物（轉(zhuǎn)氨酶升高、HBsAg，HBV DNA）確診。通常也需獲取組織學(xué)證據(jù)。
慢性丙型肝炎 ：本品適用于治療之前未接受過治療的慢性丙型肝炎成年患者。患者必須無肝臟失代償表現(xiàn)，慢性丙型肝炎須經(jīng)血清標(biāo)記物確證（抗HCV抗體和HCV RNA）。通常診斷要經(jīng)組織學(xué)確證。
治療本病時(shí)本品最好與利巴韋林聯(lián)合使用。
在對(duì)利巴韋林不耐受或禁忌時(shí)可以采用本品單藥治療。尚未對(duì)轉(zhuǎn)氨酶正常的患者進(jìn)行本品單藥治療的研究?！ ?/p>
用法用量
本品須由有經(jīng)驗(yàn)的治療慢性乙型和丙型肝炎的內(nèi)科醫(yī)師開始治療。與利巴韋林聯(lián)合使用時(shí)請(qǐng)同時(shí)參閱利巴韋林的說明書。
慢性乙型肝炎 用于慢性乙型肝炎患者時(shí)本品的推薦劑量為每次 ug，每周1次，共48周，腹部或大腿皮下注射。其他劑量和療程尚未進(jìn)行充分的研究。
慢性丙型肝炎 本品單藥或與利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用時(shí)的推薦劑量為每次 ug，每周1次，腹部或大腿皮下注射。聯(lián)合治療時(shí)同時(shí)口服利巴韋林。
與本品聯(lián)合治療的利巴韋林的劑量取決于病毒的基因型 ：基因型2或3型劑量為每日口服800 mg ；基因型1型劑量為根據(jù)體重每日口服1000-1200 mg。
利巴韋林應(yīng)在進(jìn)餐時(shí)服用。
慢性丙型肝炎的治療療程 ：與利巴韋林聯(lián)合治療慢性丙型肝炎的療程決定于病毒基因型。HCV基因型1型不論病毒載量如何均應(yīng)治療48周，HCV基因型2/3型不論病毒載量如何應(yīng)治療24周。
丙型肝炎患者聯(lián)合治療的推薦劑量和療程 ：
基因型1型 ：本品每周劑量為180 ug ；利巴韋林劑量為<75 kg=1000 mg/日，≥ (greater than or equal to) 75 kg=1200 mg/日 ；療程48周。
基因型2/3型 ：本品每周劑量為180 ug ；利巴韋林劑量為800 mg/日，療程24周。
通常HCV基因型4型感染的患者治療困難，有限的研究數(shù)據(jù)（n＝66）中所用劑量與HCV基因型1型的治療劑量一致。因?yàn)槟壳叭狈捎玫臄?shù)據(jù)，所以HCV基因型5或6型的治療也考慮使用同樣的劑量。
不論病毒基因型如何，本品單藥治療的推薦療程為48周。
12周后丙型肝炎病毒應(yīng)答的預(yù)測 本品單藥或與利巴韋林聯(lián)合治療12周內(nèi)未出現(xiàn)病毒應(yīng)答[HCV RNA未下降到50 IU/mL以下，相當(dāng)于100拷貝/mL，或至少未下降到基線的1%以下（2 log10）]的HCV基因型1型患者應(yīng)考慮終止治療。
HCV基因型2/3型96例患者中93例在12周內(nèi)出現(xiàn)病毒應(yīng)答。因此HCV基因型2/3型患者不論12周時(shí)病毒應(yīng)答與否都應(yīng)治療24周。
本品治療12周尚未出現(xiàn)早期病毒應(yīng)答的患者繼續(xù)治療時(shí)很少能獲得持續(xù)的病毒應(yīng)答（<5%）。
發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)的劑量調(diào)整
劑量調(diào)整的原則 ：對(duì)于由于中度和重度不良反應(yīng)（包括臨床表現(xiàn)和/或?qū)嶒?yàn)室指標(biāo)異常）必須調(diào)整劑量的患者，初始一般減至135 ug，但有些病例需要將劑量減至90 ug或45 ug。隨著不良反應(yīng)的減輕，可以考慮逐漸增加或恢復(fù)到初始劑量（見"注意事項(xiàng)"及"不良反應(yīng)"）。
（見表6）
當(dāng)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（ANC）<750個(gè)/mm3時(shí)，應(yīng)考慮減量 ；當(dāng)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（ANC）<500個(gè)/mm3時(shí)，應(yīng)考慮暫時(shí)停藥，直到ANC恢復(fù)到大于1000個(gè)/mm3時(shí)，可再恢復(fù)治療。重新治療開始應(yīng)使用90 ug，并應(yīng)監(jiān)測中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。
當(dāng)血小板計(jì)數(shù)<5萬個(gè)/mm3時(shí)，應(yīng)將本品劑量減低至90 ug ；當(dāng)血小板計(jì)數(shù)低于25000個(gè)/mm3時(shí)，應(yīng)考慮停藥。
在丙型肝炎患者治療中出現(xiàn)治療相關(guān)的貧血時(shí)特別推薦采取下列步驟處理 ：患者無明顯心血管疾病，出現(xiàn)血紅蛋白<10 g/dl和≥ (greater than or equal to) 8.5 g/dl ；或當(dāng)患者心血管疾病穩(wěn)定，在治療期間的任意4周內(nèi)血紅蛋白下降≥ (greater than or equal to) 2 g/dl時(shí)利巴韋林應(yīng)減量至600 mg/日（早晨200 mg，晚上400 mg）。不推薦恢復(fù)至最初的用藥劑量。出現(xiàn)下列情況時(shí)利巴韋林應(yīng)暫停使用 ：患者無明顯心血管疾病，血紅蛋白確實(shí)下降至8.5 g/dl以下 ；或者患者心血管疾病穩(wěn)定，在減量治療4周后血紅蛋白仍持續(xù)低于12 g/dl。當(dāng)恢復(fù)正常值后可重新開始使用利巴韋林600 mg/日，經(jīng)主治醫(yī)師決定可以進(jìn)一步增加到800 mg/日，但不推薦恢復(fù)至最初的劑量。
如果對(duì)利巴韋林不耐受，可以繼續(xù)本品單藥治療（見"用法用量"）。
當(dāng)本品和利巴韋林聯(lián)合使用時(shí)，請(qǐng)參閱利巴韋林發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)劑量調(diào)整的說明書。
肝臟功能 慢性肝炎患者肝功能經(jīng)常出現(xiàn)波動(dòng)。與其它α干擾素相同，使用本品治療后，也會(huì)發(fā)生ALT升高，包括病毒應(yīng)答改善的患者。當(dāng)丙型肝炎患者出現(xiàn)ALT持續(xù)升高時(shí)，應(yīng)考慮將劑量減至135 ug。減量后，如ALT仍持續(xù)升高，或發(fā)生膽紅素升高或肝功能失代償時(shí)，應(yīng)考慮停藥。
慢性乙型肝炎患者常見到ALT一過性升高，峰值超過正常上限的10倍。出現(xiàn)峰值提示發(fā)生了免疫清除（血清轉(zhuǎn)換）。在峰值后繼續(xù)治療時(shí)應(yīng)考慮增加肝功能監(jiān)測次數(shù)。如果本品劑量減小或暫時(shí)停止了治療，當(dāng)ALT水平正常后可以繼續(xù)恢復(fù)常規(guī)治療（見"注意事項(xiàng)"）?！ ?/p>
特殊人群
18歲以下患者 ：尚無該人群本品的安全性和有效性資料。
腎功能不全患者 ：對(duì)肌酐清除率大于20 mL/分的患者不需調(diào)整劑量。但當(dāng)本品和利巴韋林聯(lián)合使用時(shí)應(yīng)仔細(xì)參閱利巴韋林的說明書。
對(duì)終末期腎功能進(jìn)行血液透析的患者，清除率下降25-45%，135 ug劑量下的暴露量與腎功能正常患者180 ug劑量的相似。
建議本品用于這些患者時(shí)需小心，應(yīng)密切監(jiān)測，出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)本品應(yīng)減量。
肝功能不全患者 ：尚無本品用于嚴(yán)重肝功能不全患者的研究，禁止將本品用于此類患者（見"禁忌"）?！ ?/p>
不良反應(yīng)
本品的不良反應(yīng)的頻率和嚴(yán)重性與普通干擾素α-2a相似。只是與其相比，本品的血液學(xué)不良反應(yīng)更常見。
慢性乙型肝炎 ：本品治療慢性乙型肝炎48周和隨訪24周的臨床試驗(yàn)中，安全性方面與慢性丙型肝炎相似，但是報(bào)告的不良事件頻率，特別是抑郁，在慢性乙型肝炎中明顯要少（見表7）。報(bào)告有不良事件的患者在本品治療組為88%，而拉米夫定對(duì)照組為53%。嚴(yán)重不良事件的比例在本品治療組為6%，而拉米夫定組為4%。因?yàn)椴涣际录驅(qū)嶒?yàn)室指標(biāo)異常5%的患者停止了本品治療，而因?yàn)榘踩砸蛩赝Ｖ估追蚨ㄖ委煹牟坏?%。肝硬化患者退出治療的比例在兩組總體人群中類似。與拉米夫定合用對(duì)本品的安全性無影響。
慢性丙型肝炎 ：ALT水平正常的HCV感染患者 - 當(dāng)本品與利巴韋林聯(lián)合使用時(shí)，對(duì)ALT水平正常的HCV感染患者的安全性指標(biāo)與ALT水平升高患者的相一致。同樣，聯(lián)合治療24周比聯(lián)合治療48周的耐受性好。
對(duì)慢性丙型肝炎患者派羅欣與利巴韋林聯(lián)合治療不同方案的安全性 ：
與利巴韋林聯(lián)合治療（派羅欣180 ug + 利巴韋林800 mg，共24周 ：嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率為3% ；因不良事件提前退出者有4% ；因?qū)嶒?yàn)室值異常提前退出者有1% ；利巴韋林劑量調(diào)整者為19%。
與利巴韋林聯(lián)合治療（派羅欣180 ug + 利巴韋林1000/1200 mg，共48周 ：嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率為11% ；因不良事件提前退出者有10% ；因?qū)嶒?yàn)室值異常提前退出者有3% ；利巴韋林劑量調(diào)整者為39%。
下面表7給出了臨床試驗(yàn)中對(duì)慢性乙型或丙型肝炎患者派羅欣單藥或與利巴韋林聯(lián)合治療24或48周的最常見不良反應(yīng)（≥ (greater than or equal to) 10%）。
- 臨床試驗(yàn)中總共450名患者接受了本品和拉米夫定聯(lián)合治療（數(shù)據(jù)未列出）。與拉米夫定合用對(duì)本品的安全性無影響，但也未提高本品的療效。
- 研究主要在亞洲人中進(jìn)行
- 10％發(fā)生在高加索人，2％發(fā)生在亞洲人。
- 研究主要在亞洲人中進(jìn)行
本品與利巴韋林聯(lián)合治療慢性丙型肝炎和本品單藥治療慢性乙型或丙型肝炎中報(bào)道的發(fā)生頻率≥ (greater than or equal to) 2%但<10%的不良反應(yīng)有 ：
血液和淋巴系統(tǒng)異常 ：淋巴結(jié)腫大、貧血和血小板減少。
內(nèi)分泌異常 ：甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進(jìn)。
精神和神經(jīng)系統(tǒng)異常 ：記憶力障礙、味覺改變、感覺異常、感覺遲鈍、震顫、情感障礙、情緒改變、神經(jīng)過敏、攻擊意識(shí)、性欲減退、陽痿。
眼部異常 ：視物模糊、眼干、眼部炎癥、眼痛（參見"注意事項(xiàng)"）。
呼吸、胸部和縱膈異常 ：上呼吸道感染、咽痛、鼻炎、鼻咽炎、鼻竇充血、肺充血、胸部緊縮感、勞累性呼吸困難、鼻出血。
胃腸道異常 ：胃炎、腹脹、口干、口腔潰瘍、牙齦出血、牙齦炎、唇炎、便秘。
皮膚和皮下組織異常 ：皮膚疾病、皮疹、濕疹、牛皮癬、蕁麻疹、光過敏反應(yīng)、多汗、盜汗。
骨骼肌、結(jié)締組織和骨骼異常 ：骨痛、背痛、頸部疼痛、肌肉痙攣、肌肉無力、骨骼肌疼痛。
全身異常和注射局部反應(yīng) ：流感樣疾病、不適、嗜睡、寒顫、潮熱、虛弱、單純皰疹、胸痛。
與其他干擾素相同，臨床試驗(yàn)中本品與利巴韋林聯(lián)合或本品單藥治療觀察到的罕見或孤立的不良事件包括 ：下呼吸道感染、注射部位壞死、皮膚感染、外耳炎、心內(nèi)膜炎、抑郁、自殺企圖、藥物過量、肝功能障礙、脂肪肝、膽管炎、肝癌、消化道潰瘍、胃腸道出血、可逆性胰腺反應(yīng)（包括淀粉酶和脂肪酶升高，伴或不伴腹痛）、心律失常、房顫、心包炎、眩暈、自身免疫現(xiàn)象（包括特發(fā)性血小板減少性紫癜、甲狀腺炎、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡）、肌痛、骨痛、肌炎、外周神經(jīng)病、結(jié)節(jié)病、致死性間質(zhì)性肺炎、肺栓塞、角膜潰瘍、視網(wǎng)膜病變、視神經(jīng)病變、視力喪失、昏迷和腦出血。
腎功能不全的患者單次皮下注射本品的耐受性和不良反應(yīng)與健康人群相似，發(fā)生率僅稍有升高。試驗(yàn)中記錄的不良事件和實(shí)驗(yàn)室異常與干擾素治療的預(yù)期情況相符。
與其他干擾素一樣，本品治療中可檢測到實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常，包括ALT升高、電解質(zhì)紊亂（低鉀血癥、低鈣血癥、低磷血癥）、高血糖、低血糖和甘油三脂水平升高（見"注意事項(xiàng)"）。
因ALT升高導(dǎo)致劑量調(diào)整或停止治療在本品180 ug和利巴韋林1000/1200 mg聯(lián)合治療48周的患者為2%（11/887），本品單藥治療患者為1.7%（14/827）。
與其他干擾素一樣，本品治療患者中觀察到血液學(xué)指標(biāo)下降。大多數(shù)情況下劑量調(diào)整后可獲得改善，停藥后4-8周內(nèi)恢復(fù)到治療前水平（見"注意事項(xiàng)"）。
在多數(shù)情況下，推薦劑量的本品與利巴韋林聯(lián)合治療或本品單藥治療引起的中性粒細(xì)胞減少和血小板減少是輕度的（絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)1.99-0.75 × 109/L，血小板計(jì)數(shù)99-50 × 109/L）。在本品180 ug和利巴韋林1000/1200 mg聯(lián)合治療48周的患者中中度中性粒細(xì)胞減少（0.749-0.5 × 109/L）和重度中性粒細(xì)胞減少（<0.5 × 109/L）的發(fā)生率分別為24%（216/887）和5%（41/887）。
抗干擾素抗體 ：本品治療的慢性丙型肝炎患者中抗干擾素的中和性抗體的發(fā)生率為1-5%。
在參加II期臨床研究（NV16037）的慢性乙型肝炎患者中，13％（6/46）產(chǎn)生了中和性抗干擾素抗體，所有均為接受180 ug本品治療的患者。但是，中和性抗體的出現(xiàn)并不影響本品治療的療效或者安全性。
甲狀腺功能 ：使用本品治療有可能導(dǎo)致甲狀腺功能檢查指標(biāo)的顯著異常并需要臨床干預(yù)治療（見"注意事項(xiàng)"）。本品/利巴韋林聯(lián)合治療（研究NV15801）觀察到的發(fā)生率為4.9%，與其他干擾素類似?！ ?/p>
禁忌癥
對(duì)活性成分、α-干擾素或本品的任何賦型劑過敏 ；自身免疫性慢性肝炎 ；嚴(yán)重肝功能障礙或失代償性肝硬化 ；新生兒和3歲以下兒童（因?yàn)楸井a(chǎn)品含有苯甲醇） ；有嚴(yán)重心臟疾病史，包括6個(gè)月內(nèi)有不穩(wěn)定或未控制的心臟病（見"注意事項(xiàng)"） ；有嚴(yán)重的精神疾病或嚴(yán)重的精神疾病史，主要是抑郁患者 ；妊娠和哺乳婦女禁用。
當(dāng)本品和利巴韋林聯(lián)合使用時(shí)，請(qǐng)同時(shí)參閱利巴韋林說明書中的"禁忌"部分?！ ?/p>
警告
本品應(yīng)在合格的內(nèi)科醫(yī)生指導(dǎo)下使用。使用本品治療有可能導(dǎo)致不良反應(yīng)的出現(xiàn)，以至需要藥物減量、臨時(shí)停藥或停止治療。
使用干擾素治療，包括使用本品，有可能出現(xiàn)嚴(yán)重的精神方面的不良反應(yīng)。不論以往是否有精神疾病，使用者都有可能出現(xiàn)抑郁、自殺心態(tài)和自殺企圖。有抑郁史的患者應(yīng)慎用本品。醫(yī)生應(yīng)對(duì)所有出現(xiàn)抑郁征象的患者進(jìn)行監(jiān)控。在使用本品治療前，醫(yī)生應(yīng)告知病人有可能出現(xiàn)抑郁現(xiàn)象，病人應(yīng)隨時(shí)向醫(yī)生報(bào)告抑郁的征兆或癥狀。如有上述精神癥狀出現(xiàn)，應(yīng)給予心理治療干預(yù)，并根據(jù)情況考慮是否停止治療。
心血管事件，如高血壓、室上性心律失常、胸痛和心肌梗塞與干擾素治療有關(guān)。因此，既往有心臟疾病的患者應(yīng)慎用本品。
尚未在肝功能失代償?shù)幕颊咧羞M(jìn)行本品的療效和安全性的研究。因此，不推薦肝功能失代償?shù)幕颊呤褂?。?duì)于使用本品治療過程中出現(xiàn)肝功能失代償?shù)幕颊撸瑧?yīng)給予停藥。與其它干擾素一樣，在使用本品治療過程中也能觀察到ALT 升高，包括出現(xiàn)病毒應(yīng)答的病人。盡管減低本品劑量后，如果ALT仍持續(xù)升高或伴膽紅素升高，應(yīng)給予停藥。
與其它干擾素一樣，當(dāng)與其它有骨髓抑制作用的藥物同時(shí)使用時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎。
中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1500個(gè)/mm3和血小板計(jì)數(shù)<75000個(gè)/ mm3，或血紅蛋白<10 g /dl的病人要慎用。
使用本品后可能出現(xiàn)過敏樣反應(yīng)。如果出現(xiàn)過敏樣反應(yīng)，應(yīng)停藥，并立即給予適當(dāng)?shù)闹委煛?/p>
本品不適用于嬰幼兒，因此不能用于此年齡組的患者。目前很少有過量使用苯甲醇導(dǎo)致嬰幼兒死亡的報(bào)告。有可能導(dǎo)致嬰幼兒中毒和不良反應(yīng)的苯甲醇的劑量目前尚未確定。
注意事項(xiàng)
精神癥狀和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS） ：使用干擾素治療，包括使用本品，有可能出現(xiàn)嚴(yán)重的精神方面的不良反應(yīng)。不論以往是否有精神疾病，使用者都有可能出現(xiàn)抑郁、自殺心態(tài)和自殺企圖。有抑郁史的患者應(yīng)慎用本品。醫(yī)生應(yīng)對(duì)所有出現(xiàn)抑郁征象的患者進(jìn)行監(jiān)控。在使用本品治療前，醫(yī)生應(yīng)告知患者有可能出現(xiàn)抑郁，患者應(yīng)隨時(shí)向醫(yī)生報(bào)告抑郁的任何癥狀，不要延誤。嚴(yán)重時(shí)需停藥，并給予精神治療干預(yù)（見"不良反應(yīng)"）。
心血管系統(tǒng) 心血管事件，如高血壓、室上性心律失常、胸痛和心肌梗塞，與α-干擾素治療有關(guān)。
因?yàn)樾呐K疾病可能被利巴韋林誘導(dǎo)的貧血而加重，本品和利巴韋林應(yīng)慎用于有嚴(yán)重或不穩(wěn)定心臟病的患者?；颊咴谥委熐皯?yīng)進(jìn)行相關(guān)檢查，治療中進(jìn)行適當(dāng)監(jiān)測。如果出現(xiàn)心血管情況的惡化應(yīng)暫?；蚪K止利巴韋林的治療（見"用法用量"）。
推薦有心臟疾病的患者在開始本品治療前進(jìn)行心電圖檢查。
肝功能 ：如果患者在治療中出現(xiàn)了肝功能失代償，應(yīng)考慮停止本品的治療并密切監(jiān)測患者。與其它干擾素一樣，在使用本品治療過程中也能觀察到ALT升高，包括出現(xiàn)病毒應(yīng)答的患者。如果在減低了本品劑量后，ALT仍有進(jìn)行性和與臨床相關(guān)的升高或伴膽紅素升高，則應(yīng)停藥（見"用法用量"）。
與慢性丙型肝炎不同，慢性乙型肝炎患者在治療中出現(xiàn)病情加重并不少見 ；病情的加重表現(xiàn)為一過性和血清ALT水平大幅度升高。在本品治療HBV感染的臨床試驗(yàn)中，轉(zhuǎn)氨酶水平的突然升高常伴隨其他肝功能指標(biāo)輕微改變，而無肝功能失代償?shù)谋憩F(xiàn)。在轉(zhuǎn)氨酶升高到正常上限10倍以上的患者中大約一半減量或暫停使用本品，直到轉(zhuǎn)氨酶水平下降，余下的治療維持不變。建議加大對(duì)此類患者肝功能的監(jiān)測頻率。
腎功能不全 ：詳見"用法用量"。
過敏 ：嚴(yán)重的急性過敏反應(yīng)（包括蕁麻疹、血管性水腫、支氣管痙攣和過敏性休克）在α-干擾素治療中很少見到。如果出現(xiàn)此類反應(yīng)，應(yīng)停藥，并立即給予適當(dāng)?shù)闹委煛Ｒ贿^性皮疹不需要中斷治療。
自身免疫性疾病 ：已有使用α干擾素治療導(dǎo)致自身免疫性疾病加重的報(bào)道。對(duì)伴有自身免疫性疾病的患者應(yīng)慎用本品。
血液系統(tǒng) ：中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)小于1500個(gè)/mm3和血小板計(jì)數(shù)小于75000個(gè)/mm3或血紅蛋白小于10 g/dl（貧血）的患者要慎用（見"用法用量"）。推薦治療前和治療中定期檢測血液學(xué)指標(biāo)。
發(fā)熱 ：由于使用干擾素導(dǎo)致的流感樣癥狀所伴有的發(fā)熱是非常常見的，但在使用本品治療過程中，應(yīng)排除其它原因?qū)е碌陌l(fā)熱，尤其是有中性粒細(xì)胞減少的患者。
眼部改變 ：已有個(gè)別報(bào)道α-干擾素治療后出現(xiàn)眼科疾病，如視網(wǎng)膜出血、棉絮狀滲出點(diǎn)、視乳頭水腫、視神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜動(dòng)脈或靜脈阻塞，而且可能導(dǎo)致視力喪失。建議本品治療前進(jìn)行眼部檢查，在本品治療中患者如出現(xiàn)視力下降或視野缺失必須進(jìn)行普通眼科檢查。因?yàn)檫@些眼部表現(xiàn)也可見于其他情況，有糖尿病或高血壓的患者在本品治療中要定期進(jìn)行眼部檢查。
出現(xiàn)新的眼科疾病或原有眼科疾病加重的患者應(yīng)停止本品治療。
肺部改變 ：與其它α-干擾素一樣，已有用藥期間出現(xiàn)肺部異常的報(bào)道，包括呼吸困難、肺浸潤、肺炎、局限性肺炎。如果出現(xiàn)持續(xù)的或原因不明的肺浸潤或肺功能異常，應(yīng)停用。
其他 ：α-干擾素治療中觀察到個(gè)別病例可出現(xiàn)新發(fā)牛皮癬或者牛皮癬加重。牛皮癬患者應(yīng)慎用本品，如果使用中出現(xiàn)牛皮癬或者牛皮癬惡化征象，應(yīng)考慮停藥。
采用本品治療的患者應(yīng)避免飲酒或限制酒精攝入量，每日最高攝入量為20 g。
移植 ：對(duì)肝臟移植的患者應(yīng)用本品的安全性和有效性尚未研究。
HCV/HIV混合感染患者 ：患者合并感染HIV并接受高活性的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（HAART）時(shí)可增加乳酸酸中毒的危險(xiǎn)性。因此在HAART同時(shí)給予本品和利巴韋林時(shí)要謹(jǐn)慎（參閱利巴韋林的說明書）。
合并感染并有晚期肝硬化的患者接受HAART的同時(shí)給予利巴韋林和干擾素（包括本品）聯(lián)合治療時(shí)出現(xiàn)肝臟失代償?shù)奈ｋU(xiǎn)性增加并可能導(dǎo)致死亡。
尚無這些患者使用干擾素單藥治療的安全性資料。
轉(zhuǎn)氨酶正常的慢性丙型肝炎患者 ：本品對(duì)轉(zhuǎn)氨酶正常患者的療效判斷基于對(duì)持續(xù)血清學(xué)應(yīng)答替代標(biāo)志物（治療24周后，HCV RNA<50 IU/mL）的評(píng)價(jià)。對(duì)這類患者治療的益處必須根據(jù)個(gè)體進(jìn)行評(píng)價(jià)，必須考慮到治療引起生活水平的下降和風(fēng)險(xiǎn)（見"不良反應(yīng)"）。
實(shí)驗(yàn)室檢查 在使用本品治療前，建議所有患者進(jìn)行血常規(guī)檢查和生化檢查。
下列指標(biāo)是開始治療前要達(dá)到的基礎(chǔ)值 ：血小板計(jì)數(shù)≥ (greater than or equal to) 9萬個(gè)/mm3 ；中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（ANC）≥ (greater than or equal to) 1500個(gè)/mm3 ；TSH和T4在正常范圍內(nèi)或甲狀腺功能可以完全控制。
在開始治療以后，患者應(yīng)在2周后進(jìn)行血常規(guī)檢查，在4周后進(jìn)行生化檢查。治療期間應(yīng)定期（至少每隔4周）進(jìn)行上述檢查。
在本品的臨床研究中，白細(xì)胞（WBC）計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（ANC）減少一般發(fā)生在開始本品治療的2周內(nèi)（見不良反應(yīng)），此后的WBC和ANC進(jìn)一步下降較少見。
在臨床研究中， 減量或停藥后，ANC的減少是可逆的。
本品有可能導(dǎo)致血小板減少，但在治療結(jié)束后的隨訪期內(nèi)可恢復(fù)到治療前水平。在一些情況下有必要進(jìn)行劑量調(diào)整（見"用法用量"）。
在臨床試驗(yàn)中，本品180 ug與利巴韋林1000/1200 mg治療48周13%的患者、本品180 ug與利巴韋林800 mg治療24周3%的患者出現(xiàn)貧血（血紅蛋白<10 g/dl）（見"不良反應(yīng)"）。血紅蛋白下降幅度最大一般出現(xiàn)在開始利巴韋林治療4周內(nèi)。
如果心血管狀況出現(xiàn)任何惡化，利巴韋林治療應(yīng)暫停或終止（見"用法用量"）。
與其他干擾素一樣，本品與其他有可能引起骨髓抑制的藥物合用時(shí)要慎重。
目前已有使用α-干擾素（包括本品）導(dǎo)致的甲狀腺功能異常或以前存在的甲狀腺功能異常加重的報(bào)道。在慢性丙型肝炎患者使用本品之前應(yīng)測量TSH水平。如果通過藥物手段可以使TSH維持在正常范圍也可以開始本品治療。在治療過程中如果患者出現(xiàn)甲狀腺功能可能異常的臨床癥狀，建議監(jiān)測患者的TSH水平。如果出現(xiàn)甲狀腺功能異常，而通過藥物方法TSH維持在正常范圍，則可以繼續(xù)本品治療。
對(duì)駕駛和操作機(jī)械的影響 尚未對(duì)駕駛和操作機(jī)械的影響進(jìn)行研究。但使用時(shí)應(yīng)考慮本品的不良反應(yīng)。對(duì)使用本品出現(xiàn)輕微頭暈、意識(shí)模糊、嗜睡和疲勞的患者，應(yīng)注意不要駕駛交通工具和操作機(jī)械?！ ?/p>
孕婦及哺乳期婦女用藥
尚無本品用于妊娠婦女的資料。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示本品有生殖毒性（見"藥理毒理"），對(duì)人類的潛在危險(xiǎn)性未知。妊娠期禁止使用本品（見"藥理毒理"和"禁忌"）。
使用本品治療期間患者應(yīng)采取有效避孕措施。
利巴韋林對(duì)所有動(dòng)物種屬均引起明顯的致畸作用和胚胎毒性，利巴韋林禁用于妊娠婦女或其性伴侶處于妊娠期的男性。利巴韋林治療的女性患者和男性患者的性伴侶要特別注意避免妊娠。
任何避孕措施都可能失敗，因此在治療期間和治療結(jié)束后6月內(nèi)育齡婦女和她們的性伴侶均應(yīng)同時(shí)采取2種有效的避孕措施至關(guān)重要。
與利巴韋林聯(lián)合治療時(shí)，請(qǐng)同時(shí)參閱利巴韋林的說明書（特別是"禁忌"、"注意事項(xiàng)"、以及"孕婦及哺乳期婦女用藥"）。
目前尚不清楚本品及其賦型劑是否經(jīng)人乳排泌，因此要根據(jù)藥物治療對(duì)母親的重要性來決定停止哺乳還是停止治療?！ ?/p>
兒童用藥
尚未對(duì)18歲以下患者用藥進(jìn)行充分研究。另外因?yàn)楸酒纷⑸淙芤褐泻郊状?，所以不能用于新生兒和嬰幼兒?！ ?/p>
老年患者用藥
根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)和臨床耐受性及安全性資料，老年患者無需調(diào)整劑量?！ ?/p>
藥物相互作用
在健康男性中皮下注射本品180 ug每周1次共4周后，未見對(duì)美芬妥英、氨苯砜、異喹胍和甲磺丁脲等藥物的藥代動(dòng)力學(xué)有影響，因此本品與細(xì)胞色素P450 3A4、2C9、2C19和2D6等同工酶的體內(nèi)代謝活性無關(guān)。
在同一研究中，發(fā)現(xiàn)茶堿的AUC（表示細(xì)胞色素P450 1A2活性的指標(biāo)）出現(xiàn)了25%的升高，表明本品可中度抑制細(xì)胞色素P450 1A2的活性。如果同時(shí)使用本品和茶堿，應(yīng)監(jiān)測茶堿血清濃度并適當(dāng)調(diào)整茶堿用量。茶堿和本品的最大相互作用估計(jì)出現(xiàn)在本品治療4周以后。
已發(fā)現(xiàn)干擾素可以增加之前使用或合并使用藥物的神經(jīng)毒性、血液毒性和心臟毒性。本品也不能排除會(huì)產(chǎn)生類似的相互作用。
III期臨床試驗(yàn)中藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果表明用于慢性乙型肝炎時(shí)本品和拉米夫定無相互作用，用于慢性丙型肝炎時(shí)本品和利巴韋林無相互作用?！ ?/p>
藥物過量
已有連續(xù)每天給藥的報(bào)告，最少為連續(xù)2天每日注射本品1次（而不是間隔1周注射），最大為連續(xù)1周每天注射、總劑量達(dá)1260 ug/周。這些患者未出現(xiàn)特殊的或嚴(yán)重的不良事件而必須中斷治療。已分別進(jìn)行了使用540 ug/周和630 ug/周治療腎細(xì)胞癌和慢性粒細(xì)胞白血病的臨床試驗(yàn)。與劑量相關(guān)的毒性反應(yīng)包括疲勞、肝酶升高、中性粒細(xì)胞減少和血小板減少是干擾素治療的典型反應(yīng)?！ ?/p>
用藥須知
不相容性 ：因?yàn)槲催M(jìn)行不相容性的研究，不準(zhǔn)將本品與其他藥物混合使用。
處理和丟棄說明 ：本品注射用西林瓶和預(yù)充式注射器僅為一次性使用。未用的溶液應(yīng)予丟棄。
本品溶液使用前必須用肉眼觀察注射劑中有無顆?；蝾伾兓?。
【貯藏/有效期】 密封、避光、2-8°C保存在原包裝中。請(qǐng)勿冷凍。有效期24月。
【制造商】上海羅氏
【規(guī)格及參考價(jià)格】
180ug/mLx1瓶 1350 元
135ug/mLx1瓶 1079 元
2007中國肝病論壇于2007年8月11日在北京舉行。本次論壇由中國醫(yī)院協(xié)會(huì)主辦,上海羅氏制藥有限公司協(xié)辦。與會(huì)醫(yī)生和專家共同回顧了干擾素50年來對(duì)人類健康的貢獻(xiàn),尤其是干擾素治療慢性乙肝和丙肝的巨大成就。以下就丙肝相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行報(bào)道。
自1989年科學(xué)家發(fā)現(xiàn)丙肝基因組至今,慢性丙肝的治療發(fā)生了飛躍式的發(fā)展。目前聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林已成為慢性丙肝治療的金標(biāo)準(zhǔn),患者的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率(SVR)從最初的13%提高到了73%。目前的研究顯示,根據(jù)應(yīng)答指導(dǎo)用藥方案(RGT策略),通過進(jìn)一步調(diào)整最適合的療程、更合理的劑量以及使用新化合物,可以得到更佳的療效。
RGT個(gè)體化治療策略
目前對(duì)于治療中病毒應(yīng)答進(jìn)行了重新定義:快速病毒學(xué)應(yīng)答(RVR)指在4周時(shí)HCV RNA轉(zhuǎn)陰(檢測低限<50 IU/ml)。早期病毒學(xué)應(yīng)答(EVR)指12周時(shí),HCV RNA轉(zhuǎn)陰或者相對(duì)于治療前基線值下降≥2 log10。EVR又分為完全EVR(cEVR)和部分EVR(pEVR),cEVR指在12周時(shí)HCV RNA轉(zhuǎn)陰,pEVR是在12周時(shí)HCV RNA仍檢測陽性,但是下降>2 log10。未獲得早期病毒學(xué)應(yīng)答(Non-EVR)指12周時(shí),HCV RNA相對(duì)于治療前基線值下降<2 log10值。
很多研究表明,對(duì)于基因1型患者,采用聚乙二醇干擾素α-2a(派羅欣)和利巴韋林治療48周,若獲得RVR,48周的療效令人滿意,SVR率可達(dá)87%;若取得cEVR,48周療效SVR亦可達(dá)68%;但僅獲得pEVR以及未獲得EVR患者,48周SVR率僅為27%和5%。因此對(duì)于pEVR以及未獲得EVR患者仍需探討最佳的治療方案。
對(duì)于pEVR患者,需要延長治療療程:3項(xiàng)針對(duì)1338例丙肝患者的研究觀察了派羅欣+利巴韋林 48周相對(duì)于72周療程的療效。對(duì)12周時(shí)取得pEVR的患者,采用延長治療方案能夠提高SVR(48周和72周療程的SVR分別為16%對(duì)44%、33%對(duì)46%以及52%對(duì)69%);同樣延長療程也能顯著降低復(fù)發(fā)率,48周和72周治療的復(fù)發(fā)率分別為48%對(duì)26%、32%對(duì)18%以及29%對(duì)21%。
對(duì)于未獲得EVR患者,需要加大劑量:一項(xiàng)針對(duì)聚乙二醇干擾素 α-2b治療無應(yīng)答患者采用派羅欣360 μg相對(duì)于派羅欣180 μg誘導(dǎo)治療的REPEAT研究結(jié)果顯示,大劑量誘導(dǎo)治療方案對(duì)HCV RNA的抑制顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療方案(病毒載量下降≥2 log10比例分別為62%對(duì)45%,圖1)。另一項(xiàng)針對(duì)難治性丙肝人群采用派羅欣180 μg或270 μg聯(lián)合利巴韋林1200 mg或1600 mg 進(jìn)行為期48周的治療。研究結(jié)果顯示,派羅欣270 μg聯(lián)合利巴韋林1600 mg獲得最高的SVR(47%)。
對(duì)于未獲得EVR患者,使用新的化合物:Reesink等針對(duì)未接受治療的基因1型 患者,分別采用派羅欣、750 mg VX-950 TID 單獨(dú)以及聯(lián)合治療,檢測HCV RNA 水平發(fā)現(xiàn),派羅欣聯(lián)合VX-950導(dǎo)致病毒載量迅速降低,其中有6 至 8 例患者在14天內(nèi)檢測不到HCV RNA水平,且病毒不回升。
綜上所述,中國丙肝防治指南的推薦仍然是目前標(biāo)準(zhǔn)的治療方案,RGT治療策略有助于患者采用最優(yōu)化的治療方案,達(dá)到最理想的治療效果(圖2):對(duì)cEVR患者可以維持現(xiàn)有療程;對(duì)pEVR患者可以延長療程;對(duì)非EVR患者可以加大劑量或改用其他新的化合物,從而提高療效。
中國丙肝檢測現(xiàn)狀和臨床應(yīng)用
通過監(jiān)測HCV RNA動(dòng)態(tài)變化,可以掌握患者對(duì)治療的病毒學(xué)應(yīng)答情況、病毒和受感染細(xì)胞的代謝狀況,人群中對(duì)治療方案發(fā)生耐藥的比例,并為臨床實(shí)施RGT治療策略指明方向。
美國FDA批準(zhǔn)的HCV RNA篩檢試劑檢測限為50~100 IU/ml,因此國外HCV RNA的檢出率>95%。而采用國內(nèi)實(shí)時(shí)熒光PCR試劑,檢測下限高達(dá) 1000 cp/ml,遠(yuǎn)高于50 IU/ml。試劑檢測限的提高,在治療過程中會(huì)影響RVR和EVR的準(zhǔn)確性,導(dǎo)致過早地樂觀評(píng)價(jià),誤導(dǎo)治療方案,從而影響最終治療效果;在隨訪過程中,也會(huì)延遲復(fù)發(fā)或突破的檢出時(shí)間,誤導(dǎo)臨床評(píng)價(jià);同時(shí)對(duì)部分難治型患者的整個(gè)治療過程可能作出錯(cuò)誤的評(píng)估。
因此,在檢測試劑不夠理想的情況下,HCV RNA的動(dòng)態(tài)下降趨勢比單節(jié)點(diǎn)的檢測數(shù)據(jù)更具有臨床實(shí)際參考價(jià)值;同時(shí)盡量使用靈敏度和穩(wěn)定性優(yōu)良的試劑,參考RGT策略推行個(gè)體化治療,治療早期應(yīng)維持足量用藥,盡量避免復(fù)發(fā),必要時(shí)延長療程或增加劑量。
丙型肝炎治療的影響因素
影響持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)的主要病毒學(xué)因素及宿主因素包括HCV RNA基因型、基線病毒載量、脂肪代謝紊亂以及肝臟病理損傷程度。其中,基因型是治療應(yīng)答最重要的預(yù)測指標(biāo);此外,治療過程中,0、4、12、24、48周時(shí)HCV RNA水平的動(dòng)態(tài)變化是臨床極有價(jià)值的預(yù)測工具,因此應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)控,以便進(jìn)行更合理的個(gè)體化治療。
慢性丙型肝炎患者患糖尿病的危險(xiǎn)性明顯超過普通人群,容易發(fā)生脂肪代謝紊亂而誘發(fā)肝脂肪變性;同時(shí)肝脂肪變性后發(fā)生肝臟纖維化或肝硬化的可能性增加,此時(shí)患者對(duì)于抗病毒藥物治療的SVR減低。故若患者伴有上述病變,應(yīng)重視可控制因素(如肝脂肪變性、胰島素抵抗),在抗病毒治療的同時(shí)主動(dòng)采用藥物干預(yù)。
追求利巴韋林在丙肝中療效與安全性的最佳平衡
聚乙二醇化干擾素+利巴韋林聯(lián)合用藥由于可以達(dá)到早期病毒學(xué)應(yīng)答、治療期間維持HCV RNA陰性以及療程結(jié)束后降低復(fù)發(fā)率,因而可以達(dá)到較為理想的SVR率,利巴韋林在慢性丙肝治療中決不是可有可無,而是起到至關(guān)重要的作用。 隨著對(duì)利巴韋林重要性認(rèn)識(shí)的加深,越來越多的專家指出,提高難治性丙肝患者的療效不但需要增加聚乙二醇干擾素的劑量,而且需要提高利巴韋林的劑量。
多項(xiàng)研究表明,在丙肝的整個(gè)聯(lián)合治療過程中,利巴韋林的起始劑量越高,基因1型患者的SVR率越高;治療中利巴韋林的總體暴露劑量越高,獲得的SVR率越高。利巴韋林總體暴露劑量影響療效,提示由于不良反應(yīng)需要減低利巴韋林劑量時(shí),應(yīng)逐步降低劑量(如200 mg/d),且盡量避免中斷利巴韋林治療。當(dāng)在派羅欣與利巴韋林聯(lián)合治療48周的療程中,24周時(shí)不停用利巴韋林與停用相比,可以獲得更高的SVR率(68%對(duì)53%);同時(shí)不停用利巴韋林還可以預(yù)防突破和復(fù)發(fā)。
由此可見,取得丙肝治療成功的三個(gè)關(guān)鍵步驟分別為:初始治療時(shí)采用利巴韋林標(biāo)準(zhǔn)劑量;療程中盡可能維持利巴韋林標(biāo)準(zhǔn)劑量;堅(jiān)持使用利巴韋林,直至療程結(jié)束,避免利巴韋林停藥。
利巴韋林的不良反應(yīng)主要是溶血性貧血,因此治療前后及治療中應(yīng)頻繁監(jiān)測血紅蛋白。積極對(duì)抗利巴韋林引起的貧血副作用,維持利巴韋林的用藥劑量,可以提高聯(lián)合治療方案的療效。
IDEAL研究目的是比較聚乙二醇化干擾素α-2b(12KD)聯(lián)合利巴韋林和派羅欣聯(lián)合利巴韋林方案治療慢性丙肝的療效。其中,聚乙二醇化干擾素α-2b(12KD)組利巴韋林的劑量調(diào)整每次為200 mg,而派羅欣組劑量調(diào)整每次為600 mg,直至停藥。顯而易見,該試驗(yàn)設(shè)計(jì)用藥方案不利于派羅欣,其結(jié)果不能體現(xiàn)真正的Head-to-Head臨床研究。對(duì)于在同一試驗(yàn)中不同的給藥方案,該試驗(yàn)的主要研究者之一McHutchison在2005年1月7日接受路透社采訪時(shí)曾經(jīng)如此評(píng)論:“利巴韋林對(duì)于病毒抑制非常重要,該試驗(yàn)設(shè)計(jì)使聚乙二醇干擾素α-2b(12KD)治療組可能接受更大劑量的利巴韋林,進(jìn)而將直接影響試驗(yàn)結(jié)果,導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果向有利于聚乙二醇干擾素α-2b(12KD)的方向偏斜?！?/p>
因此,為充分發(fā)揮利巴韋林在慢性丙肝治療過程中的重要作用,在整個(gè)療程中有必要維持足夠的利巴韋林藥物水平,同時(shí)密切監(jiān)測、及時(shí)處理不良反應(yīng),以獲得利巴韋林在療效和安全性間的平衡。發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)小劑量遞減,盡量避免停藥。
結(jié) 語
慢性丙肝的治療方案在不斷地進(jìn)步和改善,未來的臨床治療方案將以聚乙二醇干擾素為治療平臺(tái),以RGT(治療后病毒應(yīng)答指導(dǎo)用藥)為原則,個(gè)體化制訂用藥劑量和療程,從而最大程度地提高聯(lián)合治療的療效。
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