乙肝抗病毒治療
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目前，對(duì)于慢性乙型肝炎的最主要治療當(dāng)屬抗病毒治療，簡稱乙肝抗病毒治療。慢性乙型肝炎如果不抗病毒治療，后果很不好，大約40%的患者會(huì)發(fā)生肝硬化；肝硬化不抗病毒治療，每年有5%～7%發(fā)生肝衰竭、1%～4%發(fā)生肝癌。為什么必需抗病毒治療？抗病毒治療就是為了預(yù)防肝硬化、肝衰竭和肝癌?？共《局委煵⒉荒軓氐浊宄腋尾《?，但經(jīng)過努力，能穩(wěn)定的抑制病毒復(fù)制，治好肝炎，就能預(yù)防病情進(jìn)展。
目前臨床中乙肝治療并不理想，無法從體內(nèi)徹底清除病毒，一旦進(jìn)展為肝硬化， 呈不可逆性，后果嚴(yán)重。目前無非常理想的抗病毒藥物，其次臨床中慢性乙肝病人常終止抗病毒治療，病人不能接受/ 終止抗病毒治療的最常見原因?yàn)榻?jīng)濟(jì)問題?？寡住⒖估w維化治療固然重要，不應(yīng)排斥，但不能取代抗病毒治療的地位。抗病毒治療是最關(guān)鍵的治療。
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抗病毒的指征
并不是所有感染乙型肝炎病毒的人都需要進(jìn)行乙肝抗病毒治療，例如乙型肝炎病毒攜帶者就無須行乙肝抗病毒治療。只要符合指征，如有可能，盡量行乙肝抗病毒治療。乙肝病毒（HBV-DNA）持續(xù)復(fù)制是肝病進(jìn)展的根源，抗病毒治療可以抑制疾病的發(fā)展，所以，抗病毒治療史治療慢乙肝的關(guān)鍵。為此，必須遵守指南抗病毒適應(yīng)癥：
- HBV-DNA>10^5copies/ml（HBeAg陰性者為 HBV-DNA>10^4copies/ml拷貝/ml）；
- ALT>=2x ULN，更要看到抗病毒治療的研究進(jìn)展，積極進(jìn)行抗病毒治療。
乙型肝炎肝硬化也是需要抗病毒治療的?？共《局委熆梢韵斡不募毙匝装Y、壞死、防止疾病發(fā)展。中國2010年版指南對(duì)肝硬化患者抗病毒指征進(jìn)一步放寬：
- 代償性肝硬化，若有肝炎活動(dòng)（肝功能異常），且檢測到HBV-DNA，即可行抗病毒治療；
- 失代償性肝硬化，只要檢測出HBV-DNA，不論ALT高低，均應(yīng)抗病毒治療。
乙肝抗病毒治療的相關(guān)藥物
針對(duì)慢性乙型肝炎有兩大類抗病毒藥物，包括干擾素類和核苷（酸）類兩大類?？挂腋尾《舅幬锱鷾?zhǔn)的只有2類干擾素（普通干擾素和聚乙二醇干擾素）和4種抗病毒口服藥。普通干擾素有多種國產(chǎn)藥；聚乙二醇干擾素是長效制劑，有2種商品：派羅欣和配樂能。核苷（酸）類藥有拉米夫定（賀普丁）、阿德福韋（賀維力）、恩替卡韋（博路定）和替比夫定（素比伏）。此外還有其它藥物目前正在試驗(yàn)階段。每種藥物的有效性差別不大，但對(duì)于具體患者這可能因人而異。治療方案應(yīng)由醫(yī)師針對(duì)病人的具體情況制定。
干擾素針劑（IFN）和抗病毒口服藥是兩類完全不同的抗乙肝病毒藥：抗病毒口服藥有直接抗乙肝病毒作用，抑制病毒復(fù)制的作用較強(qiáng)，控制癥狀較快，極大多數(shù)病人都能獲得治療效果；干擾素也有抗病毒作用，但主要是免疫調(diào)節(jié)劑，每個(gè)病人對(duì)激發(fā)免疫的反應(yīng)不一樣，不是每個(gè)病人都有效?？偟倪x擇原則是：年輕的病人若有生育要求，符合條件可選擇干擾素，而老年病人，首先考慮口服抗病毒藥物。
抗病毒口服藥沒有免疫效應(yīng)，故數(shù)年內(nèi)不能停藥，停藥后多數(shù)會(huì)復(fù)發(fā)；干擾素治療成功的病人已經(jīng)激發(fā)了充分的免疫功能，對(duì)“大三陽”的清除率較高，轉(zhuǎn)換為“小三陽”后停藥能持續(xù)抑制病毒復(fù)制，使炎癥持續(xù)緩解，停藥后復(fù)發(fā)較少，抗病毒效果比較穩(wěn)定，治療有效的病人數(shù)年內(nèi)可能“小三陽”清除而痊愈。
抗病毒口服藥
抗病毒口服藥的活性很強(qiáng)，能很快抑制病毒復(fù)制，而且對(duì)極大多數(shù)病人都有效。目前已應(yīng)用于臨床的抗病毒口服藥有：
- 拉米夫定（lamivudine）：每日1次口服100mg。拉米夫定不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性類似安慰劑。隨治療時(shí)間延長，病毒耐藥發(fā)生率增高（第1年、2年、3年、4年分別為14%、38%、49%、66%）。
- 阿德福韋酯（adefovir dipivoxil）：治療5年時(shí)患者的累積耐藥基因突變發(fā)生率為29%、病毒學(xué)耐藥發(fā)生率為20%、臨床耐藥發(fā)生率為11%；輕度肌酐升高者為3%。阿德福韋酯聯(lián)合#拉米夫定，對(duì)阿德福韋酯的耐藥發(fā)生率更低。
- 恩替卡韋（entecavir）：初治每日一片0.5mg。且恩替卡韋耐藥率低，五年耐藥發(fā)生率約為1.2%。
- 替比夫定（telbivudine）：總體療效和耐藥發(fā)生率優(yōu)于拉米夫定。替比夫定的總體不良事件發(fā)生率和拉米夫定相似，但治療52周和104周時(shí)發(fā)生3～4級(jí)肌酸激酶（CK）升高者分別為7.5%和12.9%，高于拉米夫定組的3.1%和4.1%。
- 替諾福韋酯（tenofovir disoproxil fumarate）：替諾福韋酯與阿德福韋酯結(jié)構(gòu)相似，但腎毒性較小，治療劑量為每日300mg，亦未發(fā)現(xiàn)耐藥變異。本藥在中國尚未被批準(zhǔn)上市。
抗病毒口服藥優(yōu)點(diǎn)是應(yīng)用方便，每天服一片藥就行了；安全性強(qiáng)，很少不良反應(yīng)，幾乎沒有禁忌癥；最重要的是抑制病毒復(fù)制的活性很強(qiáng)，能較快改善病情。缺點(diǎn)是需要長期用藥，隨意停藥可能有反彈的風(fēng)險(xiǎn)；抗病毒口服藥經(jīng)過較長時(shí)間治療，每種藥物都可能發(fā)生耐藥性，賀普丁是發(fā)生耐藥性較快較多的藥物。在長期治療中需在發(fā)生耐藥性之前及時(shí)換藥。
長期用一種藥物治療會(huì)發(fā)生耐藥性，而且相互間可以交叉耐藥、或降低敏感性。如拉米夫定耐藥了，換用替比夫定的病人約25%會(huì)交叉耐藥，換用恩替卡韋需要增加1倍劑量也只能有1/8的效果?？赡馨l(fā)生耐藥的療程不同。拉米夫定在9個(gè)月內(nèi)、阿德福韋在1年內(nèi)、恩替卡韋在2年內(nèi)很少會(huì)發(fā)生耐藥，最好在尚未產(chǎn)生耐藥之前就更換，比如拉米夫定用9個(gè)月?lián)Q用阿德福韋1年，然后又可重新?lián)Q拉米夫定。如此周而復(fù)始，可能避免耐藥。
抗病毒口服藥需長期服藥，沒有確定的療程，維持治療才有維持效應(yīng)。不能隨意停藥，即使血清轉(zhuǎn)氨酶已經(jīng)正常、病毒也查不到了，停藥后經(jīng)長短不定的時(shí)間，極大多數(shù)病人都將復(fù)發(fā)。嚴(yán)重的是其中10%～30%的病情會(huì)急性加重，尤其在原來較重和肝硬化病人，可能發(fā)生災(zāi)難性的后果。因而，抗病毒口服藥雖服用簡單，很少不良反應(yīng)，也必須在醫(yī)生的指導(dǎo)下，按規(guī)定的劑量服藥。要定期檢查，發(fā)現(xiàn)問題要及時(shí)處理。
干擾素治療
干擾素6～12個(gè)月治療，療效的指標(biāo)是清除“大三陽”，即HBeAg轉(zhuǎn)陰；血清轉(zhuǎn)氨酶正常；病毒檢不出來。干擾素通過激發(fā)病人的免疫獲得療效，停藥后結(jié)果相當(dāng)穩(wěn)定，經(jīng)過幾年甚至“小三陽”也能清除掉。
正因?yàn)楦蓴_素須通過免疫激發(fā)獲得療效，每個(gè)人的反應(yīng)很不一樣。有些病人2～4個(gè)月就獲得了3個(gè)療效指標(biāo)，有的2～3年才有可能，多數(shù)病人需要8～10個(gè)月。有些病人即使經(jīng)過較長時(shí)期的治療仍然無效。
干擾素治療“大三陽”的慢性乙型肝炎，近期療效要達(dá)到：“大三陽”轉(zhuǎn)為“小三陽”，HBV DNA檢不出和肝功能正常?！靶∪枴钡穆砸倚透窝滓_(dá)到HBV DNA檢不出和肝功能正常。一般“大三陽”的病人需要治療8～10個(gè)月；“小三陽”的病人較易復(fù)發(fā)，至少要治療12個(gè)月。
用干擾素治療有不少不良反應(yīng)，因已應(yīng)用多年，只要與醫(yī)生緊密配合，在醫(yī)生的嚴(yán)密觀察下，治療是安全的。有些病人不適合用干擾素，如精神病、未控制的癲癇，自身免疫性疾病、未控制的糖尿病，未控制的中、重度高血壓、心功能不全，酗酒、吸毒，黃疸、失代償性肝病等。
長效干擾素
長效的聚乙二醇制劑是第二代改進(jìn)了的干擾素，同樣有干擾素的共性。普通干擾素每周注射3次，每次只能維持治療濃度十來個(gè)小時(shí)；長效干擾素每周注射1次，能持續(xù)保持血液中的藥物濃度。
長效干擾素明顯提高了治療效率；對(duì)病毒水平很高的難治病人也可能有效；有些普通干擾素治療失敗的病人改用長效干擾素后獲得了療效。長效干擾素的復(fù)發(fā)率很低，對(duì)容易復(fù)發(fā)的“小三陽”病人是較好的選擇。長效干擾素的療程1年，超過半數(shù)病人可以獲得穩(wěn)定的治療效應(yīng)，即“大三陽”轉(zhuǎn)為“小三陽”；血清轉(zhuǎn)氨酶正常；病毒檢不出來。在這些有效的病人中，近10%在治療結(jié)束時(shí)，連代表“小三陽”的乙肝表面抗原（HBsAg）也能清除，比普通干擾素的清除率較高?！靶∪枴鼻宄耍梢哉f慢性乙型肝炎已經(jīng)治愈。但是在治療結(jié)束時(shí)的治愈率還較低，在接受長效干擾素治療的全體病人中還不到5%。
長效干擾素因延長血液濃度而提高了療效，也因延長血液濃度而增加了不良反應(yīng)，不良反應(yīng)的性質(zhì)與普通干擾素相同。
參看
參考文獻(xiàn)
- 我國乙肝抗病毒治療現(xiàn)狀與思考.醫(yī)學(xué)與哲學(xué)2005年12月第26卷第12期總第299期
- 我國慢性乙肝抗病毒治療的現(xiàn)狀分析與對(duì)策.臨床進(jìn)展
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