氯霉素
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氯霉素是一種由委內(nèi)瑞拉鏈霉菌(Streptomyces venezuela)中分離提取的廣譜抗生素。對(duì)許多需氧革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌和革蘭氏陰性細(xì)菌、厭氧的擬桿菌、立克次氏體、衣原體及菌質(zhì)體都有抑制作用，尤其對(duì)沙門氏菌屬、流感桿菌和擬桿菌屬等有良好的抗菌能力。氯霉素于1947年首次分離成功，次年開始用化學(xué)方法合成，當(dāng)時(shí)被作為一種療效較好的抗生素用于治療傷寒、立克次氏體病及其他感染性疾病，但不久即發(fā)現(xiàn)少數(shù)病人應(yīng)用氯霉素后出現(xiàn)再生障礙性貧血。這是一種因藥物造成的病人骨髓造血功能障礙的嚴(yán)重并發(fā)癥，因此該藥在臨床的廣泛應(yīng)用受到限制。但自70年代以來(lái)，對(duì)氨芐青霉素耐藥的流感桿菌和脆弱擬桿菌引起的感染被認(rèn)識(shí)并逐漸增多，臨床治療較困難，而氯霉素對(duì)這類感染有較好療效，所以氯霉素在臨床治療中的地位又有了新的評(píng)價(jià)，認(rèn)為氯霉素雖有骨髓毒性，但只要合理使用仍是一種很有價(jià)值的抗生素?，F(xiàn)在臨床上主要用于上述感染性疾病和傷寒的治療，但在應(yīng)用中要嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，使用合理劑量，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)毒性，達(dá)到安全有效用藥的目的。
目錄 |
化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及劑型
氯霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)含有對(duì)硝基苯基、丙二醇與二氯乙酰胺三個(gè)部分，其抗菌活性主要與丙二醇有關(guān)。
氯霉素為白色至微黃色細(xì)針狀或片狀結(jié)晶，無(wú)臭，味極苦，難溶于水，易溶于乙醇、丙酮，微溶于苯與石油醚。干燥狀態(tài)下可保持抗菌活性5年以上，飽和水溶液在冰箱中或室溫避光條件下可保持活力數(shù)月，堿性環(huán)境易破壞其抗菌活性，對(duì)熱很穩(wěn)定。氯霉素琥珀酸酯的鈉鹽在水中溶解度大，宜作為注射制劑，其余酯化物因除去苦味，可制成宜于兒童服用的混懸劑或粉劑。
抗菌范圍
氯霉素具有廣譜抗菌作用。在需氧革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌中，對(duì)草綠色鏈球菌、白喉?xiàng)U菌、炭疽桿菌、金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌等均敏感，對(duì)D組鏈球菌則相對(duì)不敏感；在需氧革蘭氏陰性菌中，對(duì)流感桿菌、志賀氏菌屬、百日咳桿菌、淋球菌及腦膜炎球菌均有良好抗菌作用，對(duì)沙門氏菌屬、大腸桿菌屬、奇異變形桿菌、霍亂弧菌等亦敏感，而對(duì)粘質(zhì)塞拉蒂(原譯沙雷)氏菌、腸桿菌屬、克雷伯氏肺炎桿菌則不甚敏感。許多厭氧菌包括消化球菌、消化鏈球菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、梭形桿菌屬、脆弱擬桿菌等均能被其抑制。此外，對(duì)大部分立克次氏體、衣原體和菌質(zhì)體均有效，但對(duì)綠膿桿菌、吲哚陽(yáng)性變形桿菌、結(jié)核菌、真菌、病毒及原蟲則均無(wú)抑制作用。氯霉素經(jīng)過長(zhǎng)期臨床應(yīng)用，各類細(xì)菌可不同程度地對(duì)其產(chǎn)生耐藥性，但是耐藥的程度則是因地因時(shí)而異。耐藥性產(chǎn)生的主要機(jī)理是菌體內(nèi)帶有耐藥遺傳基因的質(zhì)粒介導(dǎo)產(chǎn)生了氯霉素乙酰轉(zhuǎn)換酶，使氯霉素中丙二醇基因的3-羥位乙酰化，氯霉素因此不能與細(xì)菌核糖體的 50S亞基結(jié)合而失去活性。這種耐藥遺傳基因還可通過結(jié)合或移位等方式傳遞給同屬或不同屬的敏感菌使其變?yōu)槟退幘?，不過，已獲得耐藥性的菌株，在停用藥物一段時(shí)間后，其耐藥性可以消失而重新變?yōu)槊舾芯?/p>
體內(nèi)代謝
氯霉素在胃腸道吸收良好，口服后1～2小時(shí)在血中即可達(dá)最高濃度。藥物在體內(nèi)容易進(jìn)入心包液、胸液、關(guān)節(jié)腔液、眼房水及腦脊液。眼局部滴用可使房水內(nèi)藥物達(dá)到有效抑菌濃度，故氯霉素常制成滴眼劑使用。正常腦脊液內(nèi)的藥物濃度可達(dá)血濃度的40～65％，當(dāng)腦脊液有炎癥時(shí)其濃度可與血藥濃度近似。由于氯霉素的親脂性強(qiáng)，腦組織中的濃度可達(dá)血藥濃度的9倍，因此，氯霉素特別宜于治療細(xì)菌性腦膜炎與腦膿腫。
氯霉素進(jìn)入人體后90％以上在肝內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合形成代謝產(chǎn)物，此代謝產(chǎn)物無(wú)毒亦無(wú)抗菌活性，主要由腎臟腎小管分泌排出，當(dāng)腎功能不良時(shí)，此代謝物在體內(nèi)含量將增加，但因其無(wú)毒故不必減小氯霉素用量。體內(nèi)具有抗菌活性的部分約為10％，此游離氯霉素經(jīng)腎小球濾過排出，其含量雖不甚高，但其濃度仍超過敏感細(xì)菌的所需治療濃度，故可用于治療泌尿等感染。當(dāng)有肝功能不良時(shí)，體內(nèi)的游離藥物濃度可明顯增高，產(chǎn)生毒副作用的可能性亦顯著增大，故需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血藥濃度并及時(shí)減小劑量。氯霉素的半衰期為1～4.5小時(shí)(平均3小時(shí))，嬰幼兒的半衰期較成年人長(zhǎng)。蛋白結(jié)合率約為50～60％。氯霉素酯化物在體內(nèi)水解不完全，個(gè)體間差異亦大，其血藥濃度一般較氯霉素低。氯霉素琥珀酸酯肌注給藥吸收不好，血藥濃度僅達(dá)口服的一半，故不宜采用肌注給藥。
毒副作用
主要有以下幾類：①血液系統(tǒng)。再生障礙性貧血是最嚴(yán)重的一種，多在用藥后2～8周發(fā)生，死亡率超過50％。表現(xiàn)為不可逆地全部血細(xì)胞減少，多因出血、感染等因素死亡。其發(fā)生與用藥劑量無(wú)固定關(guān)系，發(fā)病機(jī)理尚不清，可能與遺傳有關(guān)。另一種為中毒性骨髓抑制，臨床表現(xiàn)貧血或伴有白細(xì)胞、血小板減少。其發(fā)生與用藥劑量密切有關(guān)，當(dāng)血藥濃度超過 25μg/ml時(shí)容易產(chǎn)生此并發(fā)癥，但停藥后可恢復(fù)。其發(fā)病機(jī)理是骨髓細(xì)胞線粒體合成蛋白質(zhì)的功能受到暫時(shí)抑制。②灰嬰綜合征。早產(chǎn)兒及新生兒接受大劑量氯霉素后引起的一種全身循環(huán)衰竭，表現(xiàn)腹脹、嘔吐、皮膚蒼白、紫紺、循環(huán)及呼吸障礙，常在發(fā)病數(shù)小時(shí)后死亡。其發(fā)病機(jī)理是早產(chǎn)兒或新生兒的肝臟葡萄糖醛酸的結(jié)合能力不足和腎小球?yàn)V過氯霉素的能力低下，使體內(nèi)的游離氯霉素濃度顯著增高，直接抑制細(xì)胞線粒體的氧化磷酸化過程。③消化系統(tǒng)。常有輕微惡心、嘔吐、腹瀉、納差等。④神經(jīng)系統(tǒng)。少數(shù)病人可出現(xiàn)視神經(jīng)炎或伴有周圍神經(jīng)炎。極少病人有頭痛、抑郁、精神障礙。
臨床用藥
由于氯霉素可引起嚴(yán)重的毒副作用，故臨床僅用于敏感傷寒菌株引起的傷寒感染、流感桿菌感染、重癥脆弱擬桿菌感染、腦膿腫、肺炎鏈球菌或腦膜炎球菌性腦膜炎同時(shí)對(duì)青霉素過敏的患者。應(yīng)用時(shí)療程避免過長(zhǎng)，既往有藥物引起血液學(xué)異常病史的病人應(yīng)禁用。所有應(yīng)用氯霉素治療的病人在開始治療時(shí)必須檢查白細(xì)胞、網(wǎng)織細(xì)胞與血小板，并每3～4天復(fù)查一次，若出現(xiàn)白細(xì)胞減少應(yīng)立即停藥。嬰幼兒應(yīng)用氯霉素應(yīng)十分謹(jǐn)慎，除非無(wú)其他藥物替代而必須使用時(shí)方考慮，有條件時(shí)可進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。
甲砜霉素與氯霉素是同一類抗生素，僅是氯霉素苯環(huán)上的硝基為一甲砜基所取代，其抗菌譜與氯霉素相似。甲砜霉素主要從腎臟排泄，尿中活性濃度較氯霉素高，故腎功能不良時(shí)需減小劑量。雖然也有血液系統(tǒng)毒性，但均為可逆性變化，不出現(xiàn)再生障礙性貧血。有的國(guó)家認(rèn)為其療效優(yōu)于氯霉素，但中國(guó)認(rèn)為療效并不優(yōu)于氯霉素。
生化作用
氯霉素類抗生素可作用于細(xì)菌核糖核蛋白體的50S亞基，而阻撓蛋白質(zhì)的合成，屬抑菌性廣譜抗生素。
細(xì)菌細(xì)胞的70S核糖體是合成蛋白質(zhì)的主要細(xì)胞成分，它包括50S和30S兩個(gè)亞基。氯霉素通過可逆地與50S亞基結(jié)合,阻斷轉(zhuǎn)肽酰酶的作用，干擾帶有氨基酸的胺基酰-tRNA終端與50S亞基結(jié)合，從而使新肽鏈的形成受阻，抑制蛋白質(zhì)合成。由于氯霉素還可與人體線粒體的70S結(jié)合,因而也可抑制人體線粒體的蛋白合成，對(duì)人體產(chǎn)生毒性。因?yàn)槁让顾貙?duì)70S核糖體的結(jié)合是可逆的，故被認(rèn)為是抑菌性抗生素，但在高藥物濃度時(shí)對(duì)某些細(xì)菌亦可產(chǎn)生殺菌作用，對(duì)流感桿菌甚至在較低濃度時(shí)即可產(chǎn)生殺菌作用。
氯霉素對(duì)革蘭陽(yáng)性、陰性細(xì)菌均有抑制作用，且對(duì)后者的作用較強(qiáng)。其中對(duì)傷寒桿菌、流感桿菌、副流感桿菌和百日咳桿菌的作用比其他抗生素強(qiáng)，對(duì)立克次體感染如斑疹傷寒也有效，但對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌的作用不及青霉素和四環(huán)素。抗菌作用機(jī)制是與核蛋白體50S亞基結(jié)合，抑制肽酰基轉(zhuǎn)移酶，從而抑制蛋白質(zhì)合成。
各種細(xì)菌都能對(duì)氯霉素發(fā)生耐藥性，其中以大腸桿菌、痢疾桿菌、變形桿菌等較為多見，傷寒桿菌及葡萄球菌較少見。細(xì)菌對(duì)氯霉素產(chǎn)生耐藥性比較慢，可能是通過基因的逐步突變而產(chǎn)生的，但可自動(dòng)消失。細(xì)菌也可以通過R因子的轉(zhuǎn)移而獲得耐藥性，獲得R因子的細(xì)菌能產(chǎn)生氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶（acetyltransferase）使氯霉素滅活?！ ?/p>
作用機(jī)制
氯霉素自腸道上部吸收，一次口服1.0g后2小時(shí)左右血中藥物濃度可達(dá)到峰值（約10～13mg/L）。血漿t1/2平均為2.5小時(shí)，6～8小時(shí)后仍然維持有效血藥濃度。氯霉素廣泛分布于各組織和體液中，腦脊液中的濃度較其他抗生素為高。氯霉素的溶解和吸收均與制劑的顆粒大小及晶型有關(guān)。肌內(nèi)注射吸收較慢，血濃度較低，僅為口服同劑量的50%～70%，但維持時(shí)間較長(zhǎng)。注射用氯霉素為琥珀酸鈉鹽，水中溶解度大，在組織內(nèi)水解產(chǎn)生氯霉素。
氯霉素在體內(nèi)代謝大部分是與葡萄糖醛酸相結(jié)合，其原形藥及代謝物迅速經(jīng)尿排出，口服量5%～15%的有效原形藥經(jīng)腎小球過濾而排入尿中，并能達(dá)到有效抗菌濃度，可用于治療泌尿系統(tǒng)感染。腎功能不良者使用時(shí)應(yīng)減量?！ ?/p>
藥理性能
為廣譜抑菌劑。通過脂溶性可彌散進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)，主要作用于細(xì)菌70s核糖體的50s亞基，抑制轉(zhuǎn)肽酶，使肽鏈的增長(zhǎng)受阻，抑制了肽鏈的形成，從而阻止蛋白質(zhì)的合成。高濃度時(shí)或?qū)Ρ酒犯叨让舾械募?xì)菌也呈殺菌作用。
氯霉素一般對(duì)革蘭氏陰性菌作用較革蘭氏陽(yáng)性菌強(qiáng)。敏感菌有腸桿菌科細(xì)菌(如大腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、克雷伯氏菌、沙門氏菌等)及炭疽桿菌、肺炎球菌、鏈球菌、李斯特氏菌、葡萄球菌等。衣原體、鉤端螺旋體、立克次體也對(duì)本品敏感。本品對(duì)厭氧菌如破傷風(fēng)梭菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、放線菌及乳酸桿菌、梭桿菌等也有相當(dāng)作用。但對(duì)綠膿桿菌、結(jié)核桿菌、病毒、真菌等均無(wú)效。
細(xì)菌對(duì)氯霉素有發(fā)展緩慢的耐藥性，主要產(chǎn)生乙酰轉(zhuǎn)移酶。通過質(zhì)粒傳遞而獲得。某些細(xì)菌的一些菌株(綠膿桿菌、變形桿菌、克雷伯菌等)也因改變了細(xì)菌胞壁通透性,使氯霉素不能進(jìn)入菌體而耐藥。
不良反應(yīng)
主要不良反應(yīng)是抑制骨髓造血機(jī)能。癥狀有二：一為可逆的各類血細(xì)胞減少，其中粒細(xì)胞首先下降，這一反應(yīng)與劑量和療程有關(guān)。一旦發(fā)現(xiàn)，應(yīng)及時(shí)停藥，可以恢復(fù)；二是不可逆的再生障礙性貧血，雖然少見，但死亡率高。此反應(yīng)屬于變態(tài)反應(yīng)與劑量療程無(wú)直接關(guān)系?？赡芘c氯霉素抑制骨髓造血細(xì)胞內(nèi)線粒體中的與細(xì)菌相同的70S核蛋白體有關(guān)。為了防止造血系統(tǒng)的毒性反應(yīng)，應(yīng)避免濫用，應(yīng)用時(shí)應(yīng)勤查血象，氯霉素也可產(chǎn)生胃腸道反應(yīng)和二重感染。此外，少數(shù)患者可出現(xiàn)皮疹及血管神經(jīng)性水腫等過敏反應(yīng)，但都比較輕微。新生兒與早產(chǎn)兒劑量過大可發(fā)生循環(huán)衰竭（灰嬰綜合征），這是由于他們的肝發(fā)育不全，排泄能力差，使氯霉素的代謝、解毒過程受限制，導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積。因此，早產(chǎn)兒及出生兩周以下新生兒應(yīng)避免使用。
注意事項(xiàng)
包括有氯霉素、甲砜霉素及無(wú)味氯霉素等。氯霉素為廣譜抗生素，由于其對(duì)血液系統(tǒng)的毒性較大，故已較少用。外用其滴眼劑防治眼部感染。注意：主要不良反應(yīng)有粒細(xì)胞及血小板減少、再生障礙性貧血等。久用可致視神經(jīng)炎 、共濟(jì)失調(diào)及二重感染等。有時(shí)有消化道反應(yīng)。新生兒可致灰嬰綜合癥，故禁用。精神病人可致嚴(yán)重反應(yīng)，故禁用。肌注易致嚴(yán)重反應(yīng)。甲砜霉素抗菌譜與氯霉素相似，且不會(huì)出現(xiàn)再生障礙性貧血。但是腎功能不良時(shí)需減小劑量。兒童可服用無(wú)味氯霉素。
藥物相互作用
配伍注意：本品注射劑，遇強(qiáng)堿性及強(qiáng)酸性溶液，易被破壞失效。
(1)大環(huán)內(nèi)酯類和林可霉素類抗生素的抗菌作用機(jī)理與氯霉素相似，可替代或阻止氯霉素與細(xì)菌核糖體的50s亞基相結(jié)合，故兩者同用可發(fā)生拮抗而不宜聯(lián)合應(yīng)用。
(2)氯霉素是抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的抑菌劑，對(duì)青霉素類殺菌劑的殺菌效果有干擾作用。應(yīng)避免兩類藥物同用。
(3)氯霉素能拮抗維生素B6,使機(jī)體對(duì)B6的需要量增加，亦能拮抗維生素B12的造血作用。
(4)氯霉素對(duì)肝臟微粒體的藥物代謝酶有抑制作用，能影響其他藥物的藥效，如顯著延長(zhǎng)動(dòng)物的戊巴比妥鈉麻醉時(shí)間等。
(5)本品與某些抑制骨髓的藥物如秋水仙堿、保泰松和青霉胺等同用，可增加毒性?！ ?/p>
應(yīng)用注意
1.開始治療前應(yīng)檢查血象（白細(xì)胞、分類及網(wǎng)織細(xì)胞計(jì)數(shù)），隨后每48小時(shí)再查一次，治療結(jié)束還要定期檢查血象，一旦出現(xiàn)異常，應(yīng)立即停藥。
2.氯霉素治療時(shí)，對(duì)用口服降血糖藥的糖尿病患者或服抗凝血藥者，尤其是老年人，應(yīng)分別檢測(cè)血糖及凝血酶原時(shí)間，以防藥效及毒性增強(qiáng)。
3.對(duì)肝腎功能不良，G-6PDH缺陷者、嬰兒、孕婦、乳婦應(yīng)慎用。
4.用藥時(shí)間不宜過長(zhǎng)，一般不超過二個(gè)月，能達(dá)到防止感染復(fù)發(fā)即可，避免重復(fù)療程?！ ?/p>
化學(xué)合成
氯霉素化學(xué)名為D-蘇式-(-)-N-[α-(羥基甲基)-β-羥基-對(duì)硝基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺，合成以對(duì)硝基苯乙酮為原料，溴化生成對(duì)硝基-α-溴代苯乙酮，與環(huán)六亞甲基四胺成鹽后，以鹽酸水解得對(duì)硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽，用醋酐乙酰化，再與甲醛縮合，羥甲基化得對(duì)硝基-α-乙酰氨基-β-羥基苯丙酮，以異丙醇鋁還原得(±)蘇阿糖型-1-對(duì)硝基苯基-2-乙酰氨基丙二醇，鹽酸水解脫去乙?；?/a>，以堿中和得(±)蘇阿糖型-1-對(duì)硝基苯基-2-氨基丙二醇（氨基物），用誘導(dǎo)結(jié)晶法進(jìn)行拆分，得D(-)-蘇阿糖型氨基物，最后進(jìn)行二氯乙參看
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