拉米夫定
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名稱
通用名：拉米夫定
英文名：Lamivudine
別名：2R-cis)-4-Amino-1-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]-2(1H)-pyrimidinone; 2'-Deoxy-3'-thiacytidine
商品名稱 拉米呋啶; 賀普丁
目錄 |
分子式
C8H11N3O3S (2R-順式)-4-氨基-1-(2-羥甲基-1,3-氧硫雜環(huán)戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮
分子量
229.25
CAS 登錄號(hào) 134678-17-4
拉米夫定上市已經(jīng)有10年，其英文名稱為L(zhǎng)amivudine，化學(xué)名為2’3’-雙脫氧-3’-硫代胞嘧啶(2’－3’deoxy-3’-thiocytidine)，又稱3-TC。在中國(guó)上市后的商品名為賀普丁。國(guó)內(nèi)外隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)表明，每日口服100 mg 可明顯抑制HBV DNA 水平， HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而提高，對(duì)HbeAg陽(yáng)性患者治療1、2、3、4 和5 年后HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率分別為22% 、29% 、40%、47％和50％[1-3] ；治療前ALT 水平較高者，一般HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率也較高[56-60] 。長(zhǎng)期治療可以減輕炎癥，降低肝纖維化和肝硬化的發(fā)生率[1, 2]。隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)表明，本藥可降低肝功能失代償和HCC（肝細(xì)胞癌）發(fā)生率[21]。在失代償期肝硬化患者也能改善肝功能，延長(zhǎng)生存期[61- 63] 。國(guó)外研究結(jié)果顯示，拉米夫定治療兒童慢性乙型肝炎的療效與成人相似，安全性良好[64, 65] 。
對(duì)乙型肝炎肝移植患者，移植前用拉米夫定；移植后，拉米夫定與HBIG 聯(lián)用，可明顯降低肝移植后HBV 再感染，并可減少HBIG 劑量。
拉米夫定是核苷類似物，而核苷酸則是合成人體遺傳物質(zhì)DNA和RNA的原料(DNA和RNA實(shí)際上就是許多核苷酸手拉手排成一長(zhǎng)串構(gòu)成的)。核苷類似物在結(jié)構(gòu)上模擬核苷酸的結(jié)構(gòu)，但卻不具有核苷酸的功能。因此在DNA合成過(guò)程中，核苷類似物可以摻入進(jìn)去，但卻不能合成有正常功能的核酸鏈，從而使病毒的復(fù)制終止。拉米夫定模擬的是胞嘧啶，其結(jié)構(gòu)與人的天然的胞嘧啶結(jié)構(gòu)不同，他只能作用于病毒，而對(duì)人體沒(méi)有作用。
近幾年來(lái)，拉米夫定作為一種新的核苷類似物廣泛被醫(yī)患接受，是目前臨床應(yīng)用中療效最好的、最具代表性的核苷類似物。它的作用機(jī)制為抑制病毒DNA多聚酶和逆轉(zhuǎn)錄酶活性，并對(duì)病毒DNA鏈的合成和延長(zhǎng)有競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用。
規(guī)格
100mgX14's，
藥理毒理
拉米夫定是核苷類抗病毒藥，對(duì)體外及實(shí)驗(yàn)性感染動(dòng)物體內(nèi)的乙型肝炎病毒(HBV)有較強(qiáng)的抑制作用。拉米夫定可在HBV感染細(xì)胞和正常細(xì)胞內(nèi)代謝生成拉米夫定三磷酸鹽，它是拉米夫定的活性形式，既是HBV聚合酶的抑制劑，亦是此聚合酶的底物。拉米夫定三磷酸鹽摻入到病毒DNA鏈中，阻斷病毒DNA的合成。拉米夫定三磷酸鹽不干擾正常細(xì)胞脫氧核苷的代謝，它對(duì)哺乳動(dòng)物DNA聚合酶α和β的抑制作用微弱，對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞DNA含量幾乎無(wú)影響。拉米夫定對(duì)線粒體的結(jié)構(gòu)、DNA含量及功能無(wú)明顯的毒性。對(duì)大多數(shù)乙型肝炎患者的血清HBV DNA檢測(cè)結(jié)果表明，拉米夫定能迅速抑制HBV復(fù)制，其抑制作用持續(xù)于整個(gè)治療過(guò)程。同時(shí)使血清轉(zhuǎn)氨酶降至正常，長(zhǎng)期應(yīng)用可顯著改善肝臟壞死炎癥性改變并減輕或阻止肝臟纖維化的進(jìn)展?！ ?/p>
藥 動(dòng) 學(xué)
拉米夫定口服后吸收良好，成人口服拉米夫定0.1 g約1 hr左右達(dá)血藥峰濃度Cmax 1.1-1.5 μg/mL，生物利用度為80-85%。拉米夫定與食物同時(shí)服用，可使Tmax延遲0.25-2.5 hr，Cmax下降10-40%，但生物利用度不變。靜脈給藥研究結(jié)果表明拉米夫定平均分布容量為1.3 L/Kg，平均系統(tǒng)清除率為0.3 L/h/kg，拉米夫定主要(>70%)經(jīng)有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)經(jīng)腎清除，清除半衰期為5-7 hr。在治療劑量范圍內(nèi)，拉米夫定的藥物代謝動(dòng)力學(xué)呈線性關(guān)系，血漿蛋白結(jié)合率低。體外研究顯示與血清白蛋白結(jié)合率<16-36%。拉米夫定可通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦脊液。拉米夫定主要以藥物原型經(jīng)腎臟排泄，腎臟排泄約占總清除的70%左右，僅5-10%被代謝成反式硫氧化物的衍生物?；颊?a href="/w/%E8%82%BE%E5%8A%9F%E8%83%BD%E4%B8%8D%E5%85%A8" title="腎功能不全">腎功能不全會(huì)影響拉米夫定的排泄，對(duì)肌酐清除率<30 mL/分的患者，不建議使用本品。肝臟損害不影響拉米夫定的藥物代謝過(guò)程，對(duì)于因年齡增大而腎臟排泄功能下降的老年患者，拉米夫定代謝無(wú)顯著變化，只有在肌酐清除率<30 mL/分時(shí)，才有影響?！ ?/p>
適 應(yīng) 證
乙肝、乙型肝炎病毒復(fù)制的慢性乙型肝炎?！ ?/p>
不良反應(yīng)
患者對(duì)本品有很好的耐受性。常見(jiàn)的不良反應(yīng)有上呼吸道感染樣癥狀、頭痛、惡心、身體不適、腹痛和腹瀉，癥狀一般較輕并可自行緩解。
相互作用
聯(lián)合用藥的考慮] 在綜合研究中將拉米夫定或α-干擾素單一治療的患者與α-干擾素和拉米夫定聯(lián)合治療的患者相比較，發(fā)現(xiàn)接受α-干擾素治療的患者發(fā)生不良反應(yīng)更多，在所有接受過(guò)α-干擾素治療的病人中約有2/3發(fā)生"流感樣"副反應(yīng)。拉米夫定和干擾素的聯(lián)合應(yīng)用并未改善α-干擾素發(fā)生不良反應(yīng)的情況?？傊?，除了治療后ALT升高的發(fā)生率略高之外，拉米夫定100mg每天一次安全性與安慰劑相似。且在這些有ALT升高的病人中，絕大多數(shù)是無(wú)臨床癥狀的 。
用法用量
[用法與用量]
口服，成人每次g,每日一次。兒童慢性乙肝患者的最佳劑量為3mg/kg,每天一次。12歲后，須用成人劑量100mg每天一次?！ ?/p>
[療程]
根據(jù)病情恢復(fù)情況而定，達(dá)顯效病人，繼續(xù)用藥3-6個(gè)月，經(jīng)復(fù)查仍為顯效者，可停藥觀察。 . 有前C區(qū)變異患者，不能以HBeAg血清轉(zhuǎn)換作為療效考核標(biāo)準(zhǔn)，療程應(yīng)適當(dāng)延長(zhǎng)，可考慮血清HBV DNA PCR轉(zhuǎn)陰且伴肝功能正常后3-6個(gè)月，經(jīng)復(fù)查后考慮停藥觀察?！”仨氈赋龅氖牵S治療時(shí)間延長(zhǎng)，病毒耐藥突變的發(fā)生率增高 （第1、2、3、4年分別為14%、38%、49%和66%）
注意事項(xiàng)
對(duì)拉米夫定和本品中其他成分過(guò)敏者禁用。治療期間應(yīng)對(duì)患者的臨床情況及病毒學(xué)指標(biāo)進(jìn)行定期檢查。少數(shù)患者停止使用本品后，肝炎病情可能加重。因此如果停用本品，要對(duì)患者進(jìn)行嚴(yán)密觀察，若肝炎惡化，應(yīng)考慮重新使用本品治療。對(duì)于肌酐清除率<30 mL/分的患者，不建議使用本品。本品治療期間不能防止病人將乙型肝炎病毒通過(guò)性接觸或血源性傳播方式感染他人，故仍應(yīng)采取適當(dāng)防護(hù)措施。目前尚無(wú)16歲以下患者的療效和安全性資料。對(duì)妊娠和哺乳的影響 妊娠期間一般不應(yīng)使用本品，除非在特殊情況下，醫(yī)生考慮使用本品對(duì)孕婦有利，妊娠最初三個(gè)月的患者不宜使用本品。哺乳婦女服用本品時(shí)不必停止哺乳。除非拉米夫定對(duì)嬰兒的潛在危險(xiǎn)超過(guò)對(duì)母親的益處。目前尚未資料顯示孕婦服用本品后可抑制乙型肝炎病毒的母嬰傳播。故仍應(yīng)對(duì)新生兒進(jìn)行常規(guī)的乙型肝炎免疫接種。 [病人的選擇] 1.適合治療對(duì)象慢性乙型肝炎；按全國(guó)病毒性肝炎防治方案，確診為慢性乙型肝炎，性別不限，年齡16歲或以上，并且符合下列標(biāo)準(zhǔn)。 . HBeAg陽(yáng)性，HBV DNA陽(yáng)性(HBV DNA陽(yáng)性系指斑點(diǎn)雜交法，不是PCR法陽(yáng)性，有條件者可作HBV DNA定量測(cè)定。沒(méi)有條件檢測(cè)HBV DNA的地方，可以HBeAg陽(yáng)性為準(zhǔn))。 . HBeAg陰性，抗- HBe陽(yáng)性，HBV DNA陽(yáng)性者，考慮有前C區(qū)變異情況也適于治療。 . ALT高于正常，膽紅素低于50μmol/L (3.0mg/dL)。 2.不適應(yīng)治療對(duì)象 .自身免疫性肝病。 .遺傳性肝病：如血色病、α抗胰蛋白酶缺乏癥等。 .骨髓抑制：血紅蛋白<10g/L、白細(xì)胞<4x109/L、血小板<80x109/L(迄今為止，在臨床研究中并未發(fā)現(xiàn)拉米夫定有骨髓抑制作用?！ ?/p>
拉米夫定2004年專家達(dá)成共識(shí)
背景
全球慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者多達(dá)3.6億，我國(guó)占1.2億。慢性感染者中約50%-75%。有活躍的病毒復(fù)制和肝臟炎癥改變，部分慢性肝炎可進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭或原發(fā)性肝癌，是主要的疾病死亡因素之一。 慢性乙型肝炎病毒感染的自然病程漫長(zhǎng)，可持續(xù)30-50年，并且多在青壯年時(shí)期發(fā)病。期間可分為免疫耐受期、免疫清除期、殘留期(低復(fù)制或無(wú)復(fù)制期)或終末肝病期。在免疫清除期，機(jī)體免疫系統(tǒng)和病毒反復(fù)相互作用，導(dǎo)致慢性乙型肝炎病情持續(xù)進(jìn)展，因而是亟需接受治療的重要時(shí)期。
抗乙型肝炎病毒治療是病原治療，也是根本的治療方法，這已達(dá)成國(guó)際共識(shí)。然而由于病毒、宿主、發(fā)病機(jī)制等諸多尚未闡明的復(fù)雜因素，目前已經(jīng)批準(zhǔn)用于臨床的抗病毒治療藥物有限，療效還未能達(dá)到令人滿意的程度，病人經(jīng)有效的治療后尚有一定比例的復(fù)發(fā)率，治療失敗或復(fù)發(fā)的病人需要經(jīng)過(guò)一個(gè)或多個(gè)周期的再治療。
因此，治療慢性乙型肝炎具有可治性、難治性、復(fù)發(fā)性和長(zhǎng)期性的特征。2003年更新的《慢性乙型肝炎處理亞太共識(shí)》制訂了慢性乙型肝炎的分階段治療目標(biāo)，指出治療的基本目標(biāo)是清除或永久抑制乙型肝炎病毒，降低致病性和傳染性，消除或減輕肝臟的炎癥和壞死?！ ?/p>
臨床實(shí)踐
在臨床實(shí)踐中，近期治療目標(biāo)是減輕肝臟炎癥、預(yù)防肝纖維化和肝功能失代償、確保持續(xù)的血清HBV DNA消失和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)正常；遠(yuǎn)期治療目標(biāo)是預(yù)防病情發(fā)作和ALT升高及其導(dǎo)致的肝功能失代償、預(yù)防發(fā)生肝硬化和(或)肝癌、最終延長(zhǎng)生存期。
研究表明，抗病毒療效受到諸多因素的影響，包括選擇有適應(yīng)證的治療對(duì)象，把握恰當(dāng)?shù)闹委煏r(shí)機(jī)，針對(duì)病毒不同變異株和基因型采用適當(dāng)?shù)闹委熕幬锖头桨浮⒕S持足夠的療程等；同時(shí)爭(zhēng)取患者的配合，提高治療依從性也是不可忽視的因素。
目前公認(rèn)有效的抗HBV治療藥物主要是干擾素和以拉米夫定為代表的新一代核苷類似物。拉米夫定作為第一個(gè)獲批準(zhǔn)的口服抗HBV藥物，其問(wèn)世推動(dòng)了慢性乙型肝炎治療的進(jìn)程，標(biāo)志著慢性乙型肝炎治療進(jìn)入核苷類似物治療時(shí)代。
最近美國(guó)、歐洲、加拿大、澳大利亞、新加坡、中國(guó)香港等國(guó)家和地區(qū)先后批準(zhǔn)了阿德福韋(adefovir)上市，為治療慢慢性乙型肝炎增添了新的希望。
隨著拉米夫定臨床廣泛應(yīng)用，同時(shí)也遇到一些與以往治療類似的問(wèn)題，如持續(xù)應(yīng)答率不滿意、部分病人停藥后復(fù)發(fā)、需長(zhǎng)期用藥和耐藥變異等。1999年以來(lái)我國(guó)先后制定或列新的《拉米夫定臨床應(yīng)用指導(dǎo)意見(jiàn)》和《拉米夫定臨床應(yīng)用專家共識(shí)》對(duì)臨床醫(yī)生合理、科學(xué)、正確使用拉米夫定起了重要作用。在此基礎(chǔ)上，根據(jù)國(guó)內(nèi)應(yīng)用拉米夫定的最新經(jīng)驗(yàn)，并參照亞太肝病學(xué)會(huì)、歐洲肝病學(xué)會(huì)和美國(guó)肝病學(xué)會(huì)的共識(shí)和指南，結(jié)合國(guó)內(nèi)外最新文獻(xiàn)對(duì)《2003年拉米夫定臨床應(yīng)用專家共識(shí)》進(jìn)行更新，為我國(guó)臨床醫(yī)生提供進(jìn)一步的參考。
1．使用方法：建議由有臨床經(jīng)驗(yàn)的?？漆t(yī)生使用拉米夫定治療慢性乙型肝炎。不能由無(wú)經(jīng)驗(yàn)的非?？漆t(yī)生或病人決定是否開(kāi)始或停止拉米夫定治療。拉米夫定的使用方法為每日1次，每次mg口服。無(wú)論在治療中還是在治療結(jié)束時(shí)都不宜減量給藥。
2．已經(jīng)批準(zhǔn)的治療對(duì)象：目前公認(rèn)有病毒活躍復(fù)制和炎癥活動(dòng)的慢性乙型肝炎具有抗病毒治療指征。2003年我國(guó)SFDA批準(zhǔn)的拉米夫定治療對(duì)象是伴有ALT升高和病毒活動(dòng)復(fù)制的、肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊??？共《警熜芏喾N因素影響，其中機(jī)體免疫狀態(tài)是重要因素之一，ALT水平高低是反映機(jī)體免疫狀態(tài)的重要指標(biāo)，基線ALT水平較高者抗病毒療效更好?；€ALT水平一般以近1個(gè)月內(nèi)檢測(cè)的最高水平為準(zhǔn)，但應(yīng)排隊(duì)藥物等因素影響。對(duì)有活躍病毒復(fù)制病人應(yīng)根據(jù)ALT水平動(dòng)態(tài)變化來(lái)確定治療時(shí)機(jī)。（省略，詳見(jiàn)引用）
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