褪黑素
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褪黑激素(Melatonin)主要是由哺乳動物和人類的松果體產(chǎn)生的一種胺類激素。人的松果體是附著于第三腦室后壁的、豆粒狀大小的組織。也有報導(dǎo)哺乳動物的視網(wǎng)膜和副淚腺也能產(chǎn)生少量的褪黑激素；某些變溫動物的眼睛、腦部和皮膚(如青蛙)以及某些藻類也能合成褪黑激素。褪黑激素的分子式為C13N2H16O2，分子量232.27，熔點116℃～118℃，化學(xué)名稱為N-乙?；?/a>-5-甲氧基色胺(N-acetyl-5-methoxytryptamine)。
Lerner(1960)首次在松果體中分離出一種激素，由于這種激素能夠使一種產(chǎn)生黑色素(melanin)的細胞發(fā)亮，故取其字首Mela；同時由于它從5-羥色胺(serotonin)衍生而來，故取其后綴tonin，因此，這種松果體激素取名為Melatonin(褪黑激素)。褪黑激素在體內(nèi)含量極小，以pg(1×10-12 g)水平存在。近年來，國內(nèi)外對褪黑激素的生物學(xué)功能，尤其是作為膳食補充劑的保健功能進行了廣泛的研究，表明其具有促進睡眠、調(diào)節(jié)時差、抗衰老、調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤等多項生理功能。
1 褪黑激素的生物合成
褪黑激素的生物合成受光周期的制約。松果體在光神經(jīng)的控制下，由色氨酸轉(zhuǎn)化成5-羥色氨酸，進一步轉(zhuǎn)化成5-羥色胺，在N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶的作用下，再轉(zhuǎn)化成N-乙酰基-5-羥色胺，最后合成褪黑激素，從而使體內(nèi)的含量呈晝夜性的節(jié)律改變。夜間褪黑激素分泌量比白天多 5～10倍，清晨2：00到3：00達到峰值。Hakola等對夜班工人唾液中褪黑激素含量的研究結(jié)果，也證實了這種晝夜節(jié)律性變化。褪黑激素生物合成還與年齡有很大關(guān)系，它可由胎盤進入胎兒體內(nèi)，也可經(jīng)哺乳授予新生兒。因此，在剛出生的嬰兒體內(nèi)也能檢出很少量的褪黑激素，直到三月齡時分泌量才增加，并呈現(xiàn)較明顯的晝夜節(jié)律現(xiàn)象，3～5歲幼兒的夜間褪黑激素分泌量最高，青春期分泌量略有下降，以后隨著年齡增大而逐漸下降，到青春期末反而低于幼兒期，到老年時晝夜節(jié)律漸趨
平緩甚至消失。
來自日本的一項研究專利表明，蝦青素（ASTA）能夠促進內(nèi)源性褪黑素的分泌，并獲得專利，專利號為EP1283038，并且闡述因為褪黑素極易被機體的有兩種氧氧化而失去作用，而蝦青素（ASTA）這種東西可以保護褪黑素不被氧化，因此用來調(diào)節(jié)時差。
2 褪黑激素對睡眠的影響
Holmes研究了褪黑激素的催眠作用和對神經(jīng)化學(xué)的影響，大鼠給予10 mg/kg BW褪黑激素后，用EEG檢測入睡時間，與服藥前相比，縮短一半，覺醒時間也明顯縮短，慢波睡眠、異相睡眠明顯延長而且容易喚醒；給予2.5 mg/kg BW，得到程度略低的、類似的催眠效果。任何劑量的褪黑激素都不會改變標準EEC模型和干擾正常的睡眠規(guī)律。腹膜給予小鼠褪黑激素25 mg/kg BW的催眠作用與 100 mg/kg BW(腹膜)環(huán)己烯巴比妥(催眠藥)的作用相似。Dollins等(1994)用低劑量褪黑激素對20名年青健康志愿者進行催眠效果的研究，志愿者在上午11：45口服0.1～10 mg褪黑激素后，其血清濃度達到正常人夜晚平均濃度水平；0.1、0.3、1.0和10.0等各劑量組均使受試者口腔溫度下降、入睡時間明顯縮短、睡眠持續(xù)時間明顯延長、精力下降、疲勞感增加、情緒低下、對Wilkinson聽覺覺醒試驗反應(yīng)正確率下降。Waldhauser等(1990)也對20名年輕健康志愿者進行口服80 mg褪黑激素催眠效果的研究。觀察到服藥1 h后血清藥物濃度達到峰值(平均為25 817 pg/mL)，顯著高于正常人血清濃度，睡前醒覺時間、入睡時間縮短，睡眠質(zhì)量改善，睡眠中覺醒次數(shù)明顯減少，而且睡眠結(jié)構(gòu)調(diào)整，淺睡階段縮短，深睡階段延長，次日早晨喚醒閾值下降。Irina等(1995)在18、20、21時給予志愿者口服0.3 mg和1.0 mg褪黑激素，能使入睡和進入睡眠第二階段時間縮短，但未影響REM(Rapid eye movements，快速眼動)期，表明褪黑激素有助于改善失眠癥?！ ?/p>
為什么要補充褪黑素？
褪黑素的分泌是有晝夜節(jié)律的，一般在凌晨2-3點達到高峰。夜間褪黑素水平的高低直接影響到睡眠的質(zhì)量。隨著年齡的增長，特別是35歲以后，體內(nèi)自身分泌的褪黑素明顯下降，平均每10年降低10-15%，導(dǎo)致睡眠紊亂以及一系列功能失調(diào)，而褪黑素水平降低、睡眠減少是人類腦衰老的重要標志之一。因此，從體外補充褪黑素，可使體內(nèi)的褪黑素水平維持在年輕狀態(tài)，調(diào)整和恢復(fù)晝夜節(jié)律，不僅能加深睡眠，提高睡眠質(zhì)量，更重要的是改善整個身體的機能狀態(tài)，提高生活質(zhì)量，延緩衰老的進程。
因此，褪黑激素作為一種新型催眠藥物，其獨特的優(yōu)點為：
(1)小劑量(0.1～0.3 mg)就有較為理想的催眠效果；
(2)是一種內(nèi)源性物質(zhì)，通過對內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)而起作用，對機體來說并非異物，在體內(nèi)有其自身的代謝途徑，不會造成藥物及其代謝物在體內(nèi)蓄積；
(3)生物半衰期短，口服幾小時后即降至正常人的生理水平；
(4)毒性極小。
此外，褪黑激素還有較強的調(diào)節(jié)時差功能。臨床研究顯示，失眠患者采用褪黑素與純中藥助眠寶進行綜合治療，可取得快速、理想的療效。
3 褪黑激素的抗衰老作用
機體內(nèi)酶促反應(yīng)和非酶促反應(yīng)時可能產(chǎn)生自由基，自由基與衰老有著密切的聯(lián)系。正常機體內(nèi)自由基的產(chǎn)生與消除處于動態(tài)平衡，一旦這種平衡被打破，自由基便會引起生物大分子如脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、核酸的損傷，導(dǎo)致細胞結(jié)構(gòu)的破壞和機體的衰老。褪黑激素通過清除自由基，抗氧化和抑制脂質(zhì)的過氧化反應(yīng)保護細胞結(jié)構(gòu)、防止DNA損傷、降低體內(nèi)過氧化物的含量。Russel等人的研究發(fā)現(xiàn)，褪黑激素對黃樟素(一種通過釋放自由基而損傷DNA的致癌物)引起DNA損傷的保護作用可達到99%，且呈劑量—反應(yīng)關(guān)系。褪黑激素對外源性毒物(如百草枯)引起的過氧化以及產(chǎn)生的自由基所造成的組織損傷有明顯的拮抗作用。褪黑激素還能降低腦中LPO的含量，其作用在腦的不同區(qū)域如大腦皮層、小腦、海馬、下丘腦、紋狀體等處，基本上是相同的，且均呈劑量依賴關(guān)系。但不同品系大鼠如Sprague-Dawlay和Wistar大鼠對褪黑激素的敏感性不同。
4 褪黑激素的調(diào)節(jié)免疫作用
Maestron發(fā)現(xiàn)，功能性或藥物性抑制褪黑激素的生物合成，均可導(dǎo)致小鼠體液和細胞免疫效應(yīng)受抑。褪黑激素能拮抗由精神因素(急性焦慮)所誘發(fā)的小鼠應(yīng)激性免疫抑制效應(yīng)，以及防止由感染因素(亞致死劑量腦心肌病毒)誘致急性應(yīng)激而產(chǎn)生的癱瘓和死亡。晏建軍等研究了褪黑激素對H22肝癌小鼠免疫的調(diào)節(jié)作用，發(fā)現(xiàn)能提高荷瘤小鼠CD4+CD8+值，協(xié)同IL-2提高外周血淋巴細胞及嗜酸性粒細胞數(shù)量，增強脾細胞NK和LAK活性，促進IL-2的誘生；還研究了褪黑激素對H22肝癌小鼠巨噬細胞功能的調(diào)節(jié)作用，發(fā)現(xiàn)注射后巨噬細胞的殺傷活性及IL-1的誘生水平均明顯提高，表明對巨噬細胞的功能有選擇性調(diào)節(jié)作用。Kethleen等(1994)研究發(fā)現(xiàn)，褪黑激素具有活化人體單核細胞，誘導(dǎo)其細胞毒性及IL-1分泌的功能。
5 褪黑激素的抗腫瘤作用
Vijayalaxmi等(1995)體外研究發(fā)現(xiàn)，褪黑激素對137Cs的γ射線(150cGy)所造成的人體外周淋巴細胞染色體損傷有明顯的保護作用，且呈劑量—效應(yīng)關(guān)系；對自由基產(chǎn)生的物理和化學(xué)致突變性和致癌性有拮抗作用。體外試驗表明，褪黑激素對自力霉素C引起的致突變性也有保護作用。褪黑激素能降低化學(xué)致癌物(黃樟素)誘發(fā)的DNA加成物的形成，防止DNA損傷。晏建軍等研究了褪黑激素對H22肝癌小鼠的抗腫瘤作用，發(fā)現(xiàn)能抑制荷瘤小鼠的腫瘤生長，延長其存活時間，與IL-2存在明顯的協(xié)同性。Danforth等分別測定了正常、乳腺癌和乳腺癌易患者3組婦女的24 h血漿褪黑激素水平，結(jié)果正常婦女有晝夜節(jié)律；乳腺癌患者的白晝節(jié)律與原發(fā)瘤的甾體受體量明顯相關(guān)。在雌激素(ER)或黃體酮(PR)受體陽性者晝至夜血漿褪黑激素均值顯著低于ER或PR陰性腫瘤病人，并與原發(fā)瘤中ER或PR受體量呈明顯負相關(guān)，表明褪黑激素與激素依賴性人乳腺癌有一定相關(guān)性。褪黑激素通過骨髓T-細胞促進內(nèi)源性粒性白細胞/巨噬細胞促進積聚因子的產(chǎn)生，可作為腫瘤的輔助治療。
6 褪黑激素的毒性
由于褪黑激素是一種內(nèi)源性物質(zhì)，通過內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)而起作用，在體內(nèi)有自己的代謝途徑。血液中的褪黑激素有70%～75%在肝臟代謝成6-羥基褪黑激素硫酸鹽形式后，經(jīng)尿(80%)和糞 (20%)排出體外；另5%～7%轉(zhuǎn)化成6-羥基褪黑激素葡醣苷酸形式，不會造成代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積；且其生物半衰期短，在口服7～8 h即降至正常人的生理水平，所以其毒性極小。Jack(1967)研究結(jié)果表明，褪黑激素可溶性劑量800 mg/kg BW不引起小鼠死亡。傅劍云等(1997)對褪黑激素進行大鼠、小鼠的急性毒性試驗和致突變試驗，結(jié)果大、小鼠口服LD50均大于10 g/kg BW，Ames試驗、小鼠骨髓細胞微核試驗和小鼠精子畸形試驗均為陰性；3 000多人體服用試驗表明，每天服用多達幾克(為維持健康劑量的幾千倍)，長達一個月，未見或者幾乎沒有毒性。
7 結(jié)語
國內(nèi)外有關(guān)褪黑激素的保健功能涉及調(diào)節(jié)內(nèi)分泌(抑制排卵)，對腦炎病毒感染有保護作用，并降低其感染后的死亡率，AIDS的治療和心血管的保護作用等。美國FDA(食品與藥品管理局)認為褪黑激素可作為普通的膳食補充劑。到目前為止，我國衛(wèi)生部先后批準了20種(其中國產(chǎn)8種，進口12種)含有褪黑激素的產(chǎn)品作為“改善睡眠”保健食品。褪黑激素的調(diào)節(jié)免疫功能、抗腫瘤、抗衰老等方面的保健功能正顯示其強大的生命力，它作為一種新型的保健食品有著巨大的潛力，有待進一步的開發(fā)。
褪黑素的負面評價
美國：專家忠告，中老年不必長期服用褪黑素
幾年前的褪黑素?zé)嵩缫严?。褪黑素?zé)岢眲倓偱d起不久，美國衛(wèi)生部的專家就在一個專門研討會上提出警告：若任意而不分青紅皂白地亂吃，可能有危險。一位研究人員表示，美國食品藥物管理局把褪黑素當成食物補充品，所以不以藥物列管，但市面上的褪黑素產(chǎn)品劑量太高，因此有的會造成低體溫、釋放過多泌乳激素導(dǎo)致不孕，還有降低男性性欲的副作用。其他如國立營養(yǎng)食物學(xué)會也強調(diào)，必須在醫(yī)生指導(dǎo)下、低劑量使用，以免發(fā)生危險。
1999年11月6日，美國《休斯敦日報》發(fā)表了一篇題為《給褪黑素使用者的警鐘》的報道，哈佛醫(yī)學(xué)院查理士.加斯勒博士在文中指出：一個由美國國家衛(wèi)生部下屬的衛(wèi)生研究院資助的研究表明，健康的老年人和年輕人體內(nèi)產(chǎn)生同樣水平的褪黑素，這個結(jié)論打破了傳統(tǒng)觀念。加斯勒說，老年人不應(yīng)該相信那些督促他們在 40歲以后服用褪黑素的廣告。在這個研究課題里，34個年齡在65歲至81歲的健康老年男女，同98個18歲至30歲的男女做了比較。研究者們發(fā)現(xiàn)褪黑素的水平在這兩組人中沒有區(qū)別。沒有人知道長期服用褪黑素到底安全度有多大，尤其是服用高劑量的褪黑素。在商店賣的褪黑素一般是3毫克片劑，相當于正常體內(nèi)水平的10倍之多。
1999年5月國化學(xué)會出版的期刊《毒理學(xué)化學(xué)研究》刊登的研究報告提醒服用者：褪黑素在正常人體的含量非常低，如果藉由健康食品的攝取而吸收過多的褪黑素，反而會制造出傷害人體的“衍生自由基”，影響行為舉止，造成意想不到的健康問題。
德國：權(quán)威實驗證實，褪黑素抑制性腺發(fā)育
在歐洲各國，對褪黑素的管制數(shù)德國最嚴格。到目前為止，因褪黑素的功能尚不確切，德國尚不允許對其作為藥物進行登記。
德國是第一個將松果體、褪黑素及生殖機能聯(lián)系在一起研究的國家。1998年，德國醫(yī)生Offo Heubner發(fā)現(xiàn)一個男孩性早熟，同時發(fā)現(xiàn)這個男孩松果體的腫瘤，正常組織已被破壞。也正是由于松果體遭到毀壞，這個男孩才出現(xiàn)性早熟。于是這位醫(yī)生第一個提出了松果體抑制性腺發(fā)育的概念。此后，人們還通過動物實驗證明了松果體分泌的褪黑素這方面的作用。給動物注射褪黑素會出現(xiàn)諸多抗生殖機能的現(xiàn)象，如延緩未成熟動物的性成熟，抑制動物的自發(fā)性排卵和發(fā)情反應(yīng)。用褪黑素給兔子注射，不僅使雌雄兩性生殖器官較正常細小，身體較矮小，而且雌兔卵巢內(nèi)卵泡退化，子宮肌肉減少，雄兔的曲精管內(nèi)精細胞退化。如繼續(xù)注射到6個月，不論雌雄，都失去了生殖能力。因此一些研究者據(jù)此得出結(jié)論，褪黑素起著明顯的抑制生殖機能的作用。這一點，連褪黑素產(chǎn)品專利執(zhí)有者、美國馬薩諸塞工業(yè)大學(xué)的烏特曼博士(此人曾在腦白金的宣傳材料中隆重出場，但記者核對其論文的英文原文，發(fā)現(xiàn)其對褪黑素的功能出言極為謹慎。)也完全認同。
英國：國防部贊助的試驗證實褪黑素不僅不能治療失眠，反而對人體有害
目前在英國，因為其功效頗多爭議，褪黑素是作為處方藥嚴格控制的，在藥店沒法得到。
世界上第一位用褪黑素矯正時差的學(xué)者，是英國薩里大學(xué)的阿連德博士。而據(jù)一項由英國國防部贊助、由薩里大學(xué)米道敦教授主持的研究證實，褪黑素不但未能治療失眠，反而造成“睡眠斷續(xù)現(xiàn)象”。英國國防部強調(diào)，有時褪黑素不但無助于改善失眠，反而有害，與過去一直強調(diào)可產(chǎn)生“嬰兒般的睡眠”完全背道而馳。研究人員亞倫德所做的動物實驗及艾爾所做的人體實驗表明，睡眠是日與夜共振而出現(xiàn)睡意，若在夜間服用褪黑激素，會使身體發(fā)出強烈睡眠信號，打破了日與夜的節(jié)奏，破壞日夜的節(jié)律性，以致不再出現(xiàn)共振作用；大自然的節(jié)奏消失，這個人的睡眠也就紊亂了。由此可見，褪黑激素的功效尚有待證實。
臺灣：藥店因出售褪黑素被處罰
黑激素在臺灣曾經(jīng)風(fēng)靡一時，但臺灣目前對于含有褪黑素的健康食品，一律禁止銷售，受到嚴格管制。高雄碧特有限公司林同勝因在藥店出售含褪黑素西藥成分的藥品被當?shù)亍靶l(wèi)生局”以違反《藥事法》處罰過。
1999年，臺灣醫(yī)學(xué)雜志《急診醫(yī)學(xué)年志》針對褪黑素的功效進行研究。美國加州大學(xué)醫(yī)學(xué)博士鄭慧文針對某急診室15位實習(xí)醫(yī)生進行了研究。結(jié)果顯示，在服用褪黑素的時候，睡眠模式、恢復(fù)體力的程度、精神狀況等都和平常一樣，沒有任何不同。研究人員也針對受試者進行集中力評估及認知協(xié)調(diào)測試，結(jié)果也顯示，是否服用褪黑素并沒有差別。
冰島：褪黑素被認為是冬季憂郁癥的禍首
當“腦白金”為人體中腦白金(應(yīng)為褪黑素)日益減少而擔(dān)憂、極力鼓勵人們放心長期服用時，而冰島的醫(yī)學(xué)專家正為該國人們體內(nèi)過剩的褪黑素而撓頭。冰島位于北緯60度以北，冬天白晝較短，該國每年在11月至第二年3月，就有高達11%的人口患有冬季憂郁癥，患者多感倦怠無神，對周圍事物漠不關(guān)心，自殺人口較多。幾年前，冰島科學(xué)家卡拉多特爾研究發(fā)現(xiàn)，這些憂郁癥患者體內(nèi)所分泌的褪黑素的含量比正常人多出2.4倍，因此卡拉多特爾認為這些憂郁癥患者患病的原因可能是他們過量的褪黑素。
據(jù)悉，在挪威、瑞典、芬蘭等高緯度國家醫(yī)學(xué)界均有類似的發(fā)現(xiàn)。
挪威：褪黑素倒時差的功效被證實無效
在挪威，不但褪黑素的其他功效有待進一步證實，連公認的褪黑素倒時差的功能也被證實并不像以前人們想象得那樣確切。據(jù)《美國旅游醫(yī)學(xué)》報道，挪威的研究人員曾針對褪黑素消除時差的功效進行257人的實驗，看看當他們由挪威旅行至紐約后，服用褪黑素和服用糖果有沒有不同，結(jié)果令人失望，褪黑素的效果非常不明顯。
最權(quán)威的內(nèi)分泌專著：褪黑素功能不確切
在世界上最權(quán)威的內(nèi)分泌專著——《威廉姆斯內(nèi)分泌學(xué)》2001年文版218頁上對“褪黑素在人體的作用”做了詳細闡述：“在美國，通過各種書刊和媒體褪黑素已成為公眾的焦點，然而至今沒有任何一個醫(yī)生的處方證實其功能有效。人們對褪黑素感興趣的是，它被傳在人們和嚙齒類動物在抗衰老、抗癌、心血管疾病和提高免疫力方面有著有益的影響。”在最后，文章總結(jié)稱：“褪黑素能夠抗衰老的主張僅僅只是在缺乏褪黑素遺傳因素白鼠的研究上，而白鼠的松果體絲毫沒有用處。因為沒有對比實驗，除了在睡眠方面的影響外，褪黑素在其他方面的功能尚不能確定。很遺憾，這種被人們擁戴的激素的生物功效尚缺乏支持性研究?！薄 ?/p>
褪黑素適宜人群
1、成年人。
2、失眠者。
3、睡眠質(zhì)量差、易驚醒者。
褪黑素不適宜人群
褪黑素的確對改善睡眠、免疫調(diào)節(jié)方面有很好的作用，但是并非人人適用，服用不當適得其反。以下人群就要慎重服用褪黑素。
1.未成年人
2.妊娠期婦女
3.心腦疾病患者，
4.肝腎功能不全者
5.酒精過敏者。
6.抑郁癥患者
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給褪黑素條目的留言--Blwu26 2018年4月22日 (日) 11:59 (CST)
留言： 文中說 (1)小劑量(0.1～0.3 mg)就有較為理想的催眠效果； 可能是 1~3mg. 國外產(chǎn)品都為 3mg/粒。也有湯臣倍健是400mg。 請核對。 | |
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