格列美脲
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通用名： 格列美脲
原料藥生產(chǎn)廠家：濟(jì)南中科一通化工有限公司
制劑為格列美脲片
英文名： GLIMEPIRIDE TABLETS
拼音名： GELIEMEINIAO PIAN
本品主要成份為：格列美脲。其化學(xué)名稱(chēng)為：1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰]-3-(反式-4-甲基環(huán)己基)-脲。
性狀： 本品為白色片。
生產(chǎn)廠家：濟(jì)南中科一通化工有限公司
規(guī)格： 片劑：1.0、2.0mg
目錄 |
藥理毒理
本品為第三代磺酰脲類(lèi)長(zhǎng)效抗糖尿病藥，其作用機(jī)制是通過(guò)與胰腺β-細(xì)胞表面的磺酰脲受體(相對(duì)分子質(zhì)量為6.5×104的蛋白質(zhì)）結(jié)合，此受體與ATP敏感的K+（KATP）通道相耦連，促使KATP通道關(guān)閉，引起細(xì)胞膜的去極化，使電壓依賴性鈣通道開(kāi)放，Ga2+內(nèi)流而促使胰島素的釋放，并抑制肝葡萄糖的合成。近期的研究表明，不同的磺酰脲煤藥物與KATP的親和力不同。其順序?yàn)椋?a href="/w/%E4%BC%98%E9%99%8D%E7%B3%96" title="優(yōu)降糖" class="mw-redirect">優(yōu)降糖=格列美脲＞甲苯磺丁脲＞氯磺丙脲.此外,格列美脲還可以通過(guò)非胰島素依賴的途徑增加心臟葡萄糖的攝取,這可能是葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)因子1,4兩種蛋白質(zhì)表達(dá)作用增加所致.由于格列美脲對(duì)心血管KATP通道的作用弱于格列波脲、格列齊特及格列吡嗪。故心血管的不良反應(yīng)亦很少?！ ?/p>
臨床評(píng)價(jià)
在一項(xiàng)為期14周的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，給予患者（n=304）安慰劑及本品1，4或8mg，qd，結(jié)果1，4及8mg格列美脲組分別降低空腹血糖（FPG）2.4，3.9和4.1mmol.L-1，糖化血紅蛋白A1c（HbA1C）分別降低1.2%，1.8%和1.9%；餐后2h血糖（PPG）分別降低3.5，5.1和5.2mmol.L-1。本品最小有效劑量1mg，對(duì)FPG，HbA1C和PPG作用呈現(xiàn)劑量依賴性。
Rosenstock等[1]給予416例型糖尿病患者服用格列美脲（8mg qd，4mg bid,16mg qd,8mg bid）治療。結(jié)果表明，劑量8與16mg或服藥次數(shù)qd與bid之間，血糖變化無(wú)明顯差異。服用格列美脲8mg qd，即可達(dá)到最大療效。
在另一項(xiàng)有249例單純節(jié)食無(wú)法控制癥狀的2型糖尿病患者參與的劑量調(diào)整試驗(yàn)中，前10周，給予格列美脲1～8mg.d-1，以后的12周以各自的最佳劑量維持治療。結(jié)果表明，格列美脲使FPG降低460mg.L-1，HbA1C降低1.4%，PPG降低720mg.L-1，優(yōu)于安慰劑。
在Dill等[2]所作的一項(xiàng)1230例型糖尿病患者參加的比較試驗(yàn)中，格列美脲組的受試者用藥1～16mg.d-1，格列波脲組用藥1.25～20mg.d-1。經(jīng)過(guò)調(diào)整后，格列美脲維持平均為（12.4±3.5)mg.d-1，格列波脲組為(15.0±4.1)mg.d-1.結(jié)果表明,格列波脲和格列波脲降低FPG和HbA1C的作用是相似的.但格列美脲引起的低血糖比格列波脲少.服用格列美脲1～8mg qd即可產(chǎn)生與服用較高劑量格列波脲(2.5～20mg)相等的代謝控制作用。
另一頂試驗(yàn)對(duì)格列美脲及格列劑特進(jìn)行了比較，對(duì)229名患者持續(xù)進(jìn)行14周的治療。結(jié)果格列美脲組平均HbA1C變化為從基線起降低0.02%，格列齊特組則為0.03%。此項(xiàng)試驗(yàn)還表明，1mg格列美脲可產(chǎn)生與80mg格列齊特相當(dāng)?shù)寞熜??！ ?/p>
藥代動(dòng)力學(xué)
12名健康成年男子單次口服1mg格列美脲，可完全吸收，T max 為（2.7±1.4)h，C max 為（88±21）ng.mL-1。AUC在劑量1～8mg范圍呈線性增長(zhǎng)。多次服用4或8mg本品未發(fā)現(xiàn)蓄積。本品蛋白結(jié)合率大于99.5%，分布容積為8.8L。
本品主要由肝代謝，主要代謝產(chǎn)物為羥甲基乙羧衍生物。其羥化物由CYP2C9形成，并具有藥理活性。主要從尿排匯，單次口服1～8mg后，總清除率（CL/F）為2.7～3.2L.h-1?！ ?/p>
適應(yīng)癥
單純飲食控制和鍛煉未能控制血糖的2型糖尿病患者?！ ?/p>
用法用量
初始劑量為1mg,qd，早餐含服最好，根據(jù)血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果，每1～2周按1，2，3，4，6mg遞增，個(gè)別患者最大劑量可用至8mg。
用量一般應(yīng)視血糖水平而定，應(yīng)使用獲得血糖滿意控制的最小劑量。根據(jù)定期血糖、尿糖監(jiān)測(cè)結(jié)果確定初始劑量及維持劑量，監(jiān)測(cè)血糖、尿糖還有助確定該藥是否出現(xiàn)原發(fā)或繼發(fā)失效。
初始劑量及劑量調(diào)整 ：初始劑量為1 mg，一天一次。若需要，可以增加每天的劑量。建議根據(jù)血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果，逐漸增加劑量，如：每1－2個(gè)星期按以下步驟增加劑量：1 mg－2 mg－3 mg－4 mg－6 mg，僅個(gè)別病人需用至8 mg。糖尿病得到良好控制的病人，一般每天劑量為1－4 mg，僅少數(shù)病人每天劑量大于6 mg。
服藥時(shí)間 ：根據(jù)病人的生活方式確定其服藥時(shí)間。一般一天一次頓服即可，建議于早餐之前服用，若不吃早餐，則于第一次正餐之前服用。尤其注意，服藥后不要忘記進(jìn)餐。
后續(xù)劑量調(diào)整 ：隨著糖尿病癥狀的改善，胰島素敏感性的增加，本藥的需要量也應(yīng)逐漸減少，為避免低血糖發(fā)生，應(yīng)及時(shí)減少藥量，甚至停用。本藥的治療一般需長(zhǎng)期進(jìn)行。
從其他口服降糖藥改為本藥 ：本藥與其他口服降糖藥沒(méi)有確切的劑量關(guān)系。當(dāng)用本藥代替其它口服降糖藥時(shí)，建議起始劑量為每天1 mg，即使正在使用最大劑量的其它口服降糖藥時(shí)也應(yīng)如此。本藥劑量的增加應(yīng)該遵照上述“初始劑量及劑量調(diào)整方法”的要求去做?？紤]到以前降糖藥的效力及持續(xù)作用時(shí)間，需要中斷一下治療，以避免藥物累加作用而引起低血糖。
格列美脲的雙重作用機(jī)制
磺脲類(lèi)藥物通過(guò)作用于胰島B細(xì)胞上的受體，促進(jìn)胰島素分泌，從而起到降血糖作用。格列美脲(亞莫利)是新型第三代磺脲類(lèi)降糖藥，該藥除具有刺激胰島素分泌作用外，獨(dú)立于胰島素的胰外作用是格列美脲獨(dú)特的藥理作用方式，如促進(jìn)肌肉組織對(duì)外周葡萄糖的攝取，減少肝臟內(nèi)源性葡萄糖的產(chǎn)生等。
糖尿病與心腦血管疾病有密切聯(lián)系已成為不爭(zhēng)的事實(shí)。著名的UKPDS研究表明：HbA1c每降低1％，可使心肌梗死發(fā)生的危險(xiǎn)性降低14％、發(fā)生心衰的幾率降低16％、發(fā)生腦卒中的幾率降低12％、發(fā)生微血管病變的幾率降低37％、外周血管病相關(guān)的截肢或死亡危險(xiǎn)性降低43％，因此，嚴(yán)格控制血糖對(duì)于糖尿病患者十分重要。
磺脲類(lèi)藥物通過(guò)作用于胰島B細(xì)胞上的受體，促進(jìn)胰島素分泌，從而起到降血糖作用。格列美脲(亞莫利)是新型第三代磺脲類(lèi)降糖藥，該藥除具有刺激胰島素分泌作用外，獨(dú)立于胰島素的胰外作用是格列美脲獨(dú)特的藥理作用方式，如促進(jìn)肌肉組織對(duì)外周葡萄糖的攝取，減少肝臟內(nèi)源性葡萄糖的產(chǎn)生等?！ ?/p>
促進(jìn)胰島素二個(gè)時(shí)相的分泌
許多研究表明，格列美脲能有效改善2型糖尿病患者的血糖控制。一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)其胰外作用，后者包括增強(qiáng)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的作用，還有2項(xiàng)研究提示，格列美脲能刺激餐后胰島素分泌。
美國(guó)一項(xiàng)研究評(píng)價(jià)了格列美脲對(duì)新診斷為2型糖尿病患者的胰島素分泌和胰島素敏感性的影響，對(duì)格列美脲的確切作用機(jī)制進(jìn)行了分析。研究表明，格列美脲通過(guò)改善胰島素分泌和敏感性，能使新診斷的糖尿病患者的血糖得到理想控制，對(duì)第一時(shí)相和第二時(shí)相胰島素分泌均有刺激作用。其作用機(jī)制主要為，通過(guò)改善外周組織胰島素抵抗，恢復(fù)B細(xì)胞胰島素的含量，可以降低基礎(chǔ)胰島素水平；另一方面，促進(jìn)B細(xì)胞對(duì)高血糖的識(shí)別，增強(qiáng)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的功能，從而改善糖負(fù)荷后胰島素水平。
研究表明，對(duì)第一時(shí)相和第二時(shí)相胰島素分泌均有刺激作用是格列美脲的一大優(yōu)勢(shì)，其他許多磺脲類(lèi)藥物并不具備此優(yōu)勢(shì)。格列本脲僅能刺激胰島素的第二時(shí)相分泌增加，對(duì)第一時(shí)相分泌則沒(méi)有影響；靜脈甲磺苯丁脲雖能增加高血糖狀態(tài)時(shí)第一時(shí)相胰島素分泌，但當(dāng)血糖低至8．0mmoI／L時(shí)，該作用消失；有研究顯示，格列吡嗪能改善胰島素第一時(shí)相分泌，但在這些研究中，口服糖耐量后不同時(shí)間點(diǎn)的胰島素水平并不能準(zhǔn)確代表胰島素第一時(shí)相和第二時(shí)相分泌?！ ?/p>
增加胰島素敏感性
我們知道，格列美脲作為第三代磺脲類(lèi)降糖藥物，能夠通過(guò)刺激胰島素分泌而發(fā)揮降糖作用，其作用機(jī)制包括促進(jìn)胰島素介導(dǎo)的糖原合成、抑制肝糖產(chǎn)生以及促進(jìn)組織對(duì)葡萄糖的攝取等。但近年臨床研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者應(yīng)用格列美脲代替第二代磺脲類(lèi)藥物(格列本脲或格列齊特)治療，能夠改善機(jī)體的胰島素抵抗。因此認(rèn)為，格列美脲具有多重降糖效應(yīng)。
脂聯(lián)素是脂肪細(xì)胞分泌的一種細(xì)胞因子，能夠增強(qiáng)機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性。臨床研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者應(yīng)用格列美脲治療后，脂聯(lián)素水平明顯升高，因此推測(cè)格列美脲可促進(jìn)脂聯(lián)素的分泌，從而改善胰島素抵抗。
由此可見(jiàn)，格列美脲是磺脲類(lèi)藥物中比較理想的降糖藥物，其不僅僅適用于胰島B細(xì)胞分泌功能受損的非肥胖的2型糖尿病患者，而且同樣適用于胰島素抵抗比較明顯的肥胖的2型糖尿病患者。
大量研究表明，同其他磺脲類(lèi)降糖藥相比，格列美脲能促進(jìn)胰島素第一時(shí)相和第二時(shí)相的分泌，改善高胰島素血癥患者的胰島素抵抗，增加胰島素的敏感性。格列美脲既有很好的降糖效果，又不增加體重．對(duì)于超重和有胰島素抵抗的2型糖尿病患者，應(yīng)用格列美脲更有效?！ ?/p>
不良反應(yīng)
對(duì)4200例患者觀察表明，本品耐受性良好。低血糖發(fā)生率為0.9%～1.7%，其他可能發(fā)生的不良反應(yīng)有眩暈（1.7%）、無(wú)力（1.6%）、頭痛（1.5%）及惡心（1.1%）。罕見(jiàn)的如嘔吐、腹痛、腹瀉和皮膚過(guò)敏瓜發(fā)生率＜1%.
低血糖
由于本藥具有降低血糖的作用，可以引起低血糖（有時(shí)可致低血糖持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)）。低血糖可能引起的癥狀有：頭疼、極度饑餓感、惡心、嘔吐無(wú)力、嗜睡、睡眠障礙、煩躁不安、攻擊行為、注意力不集中、反應(yīng)性和警覺(jué)性受到損害、抑郁、意識(shí)模糊、講話語(yǔ)無(wú)倫次、失語(yǔ)癥、視力障礙、震顫、輕癱、感覺(jué)紊亂、頭暈、無(wú)助感、失去自我控制、譫妄、腦性驚厥、嗜睡及喪失知覺(jué)，甚至出現(xiàn)昏迷、呼吸淺及心動(dòng)過(guò)緩。另外，還可出現(xiàn)腎上腺素能反向調(diào)節(jié)的體征，如：大汗、皮膚潮濕、焦慮、心動(dòng)過(guò)速、高血壓、心悸、心絞痛和心律不齊，嚴(yán)重的低血糖癥狀可表現(xiàn)為中風(fēng)發(fā)作。當(dāng)?shù)脱强刂埔院?，上述低血糖癥狀幾乎全部消失?！ ?/p>
眼：
尤其是在治療開(kāi)始階段，由于血糖的改變，可能對(duì)視力產(chǎn)生暫時(shí)性影響?！ ?/p>
消化系統(tǒng)：
偶見(jiàn)胃腸道癥狀：惡心、嘔吐、壓迫感或上腹部漲滿感、腹痛、腹瀉。極個(gè)別病例可出現(xiàn)肝酶升高、肝功能損害（如膽汁郁積和黃疸）及肝炎，可能導(dǎo)致肝功衰竭。
血液：
可能出現(xiàn)嚴(yán)重的血象改變：罕見(jiàn)有血小板減少癥、極個(gè)別病例可發(fā)展為白細(xì)胞減少、溶血性貧血或紅細(xì)胞減少，粒細(xì)胞缺乏癥和全血細(xì)胞減少（由于骨髓抑制引起的）?！ ?/p>
其他不良反應(yīng)：
偶見(jiàn)有過(guò)敏或假性過(guò)敏反應(yīng)，如瘙癢、蕁麻疹或皮疹，這些輕微的反應(yīng)嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致呼吸困難、血壓降低，有時(shí)發(fā)展為休克。極個(gè)別病例可出現(xiàn)下列癥狀：過(guò)敏性脈管炎、皮膚光過(guò)敏和血鈉降低。一些嚴(yán)重的不良反應(yīng)如嚴(yán)重的低血糖、血象的某些改變、嚴(yán)重的過(guò)敏或假性過(guò)敏反應(yīng)、肝功衰竭，在某些情況下，可能危及生命?！ ?/p>
注意事項(xiàng)
對(duì)本品過(guò)敏者,1型糖尿病患者,糖尿病酮癥酸中毒及高滲綜合征患者,嚴(yán)重肝腎功能損害和透析患者，妊娠和哺乳期婦女禁用。治療最初幾周內(nèi)，出現(xiàn)低血糖的危險(xiǎn)性可能增大，需仔細(xì)觀察，定期監(jiān)測(cè)血糖及尿糖。妊娠期病人應(yīng)換成使用胰島素。對(duì)計(jì)劃懷孕的病人，建議換用胰島素治療。
若發(fā)生服藥差錯(cuò)，如漏服一次藥量，不可于下次服藥時(shí)以大劑量來(lái)糾正。當(dāng)病人的體重或病人的生活方式發(fā)生改變或出現(xiàn)其它情況，導(dǎo)致病人易出現(xiàn)低血糖或高血糖時(shí)應(yīng)考慮調(diào)整劑量。
為了達(dá)到治療目的－最佳的血糖控制，堅(jiān)持正確飲食、規(guī)律而有效的體育鍛煉、必要時(shí)，實(shí)施減肥，與規(guī)律服用本藥治療同樣重要。
血糖未能有效控制（高血糖）的臨床征象是：尿頻加劇、口渴加重、口干和皮膚干燥。在治療的最初幾周內(nèi)，出現(xiàn)低血糖的危險(xiǎn)性可能增加，需要給予特別觀察。
導(dǎo)致低血糖的因素包括：
- 不愿或者無(wú)能力合作(多見(jiàn)于老年患者)
- 營(yíng)養(yǎng)不良， 飲食無(wú)規(guī)律或未及時(shí)進(jìn)餐
- 體力消耗和碳水化合物攝入的不平衡
- 飲食改變
- 飲用酒精，特別是在未及時(shí)進(jìn)餐的情況下
- 腎功能損害
- 肝功嚴(yán)重受損
- 過(guò)量服用
- 某些影響碳水化合物代謝的內(nèi)分泌系統(tǒng)出現(xiàn)失代償性的紊亂或低血糖的反向調(diào)節(jié) (例如一些甲狀腺功能紊亂和垂體前葉或腎上腺皮質(zhì)功能不全)
- 與其它某些藥物合用。如果病人有這些導(dǎo)致低血糖的危險(xiǎn)因素存在，就應(yīng)調(diào)整本藥的劑量或整個(gè)治療方案，病人在治療中患了其它疾病或者改變了生活方式時(shí)，也應(yīng)調(diào)整治療。這些反映機(jī)體腎上腺素能反向調(diào)節(jié)作用的低血糖癥狀在以下情況時(shí)會(huì)減弱或缺乏，如：低血糖緩慢發(fā)生時(shí)（尤其老年病人），以及有自主神經(jīng)病變或同時(shí)服用 b -阻滯劑、氯壓定、利血平、胍乙啶或其他抗交感神經(jīng)藥物的病人。
治療低血糖的方法是立即攝入碳水化合物而獲迅速控制（葡萄糖或蔗糖，如糖塊、含糖的果汁或加糖的茶），為此，病人應(yīng)該隨身攜帶至少20克葡萄糖。人工甜味劑對(duì)治療低血糖無(wú)效。從其他的磺脲類(lèi)藥物獲知，盡管開(kāi)始能成功地控制低血糖，但低血糖仍會(huì)再次出現(xiàn)，所以仍需對(duì)病人密切觀察。嚴(yán)重的低血糖需要緊急治療及醫(yī)生的隨訪，某些情況下，病人需要住院治療。在一些特殊的緊急情況下（如創(chuàng)傷、手術(shù)、發(fā)熱感染），血糖的控制惡化，此時(shí)，需要臨時(shí)改用胰島素治療。
應(yīng)用本藥治療期間，必須定期監(jiān)測(cè)血糖及尿糖。另外，建議定期檢查糖化血紅蛋白。由于低血糖或高血糖的發(fā)生，可能導(dǎo)致警覺(jué)性和反應(yīng)性下降，特別是在更改治療方法的前后或沒(méi)有按時(shí)服用亞莫利的時(shí)候，很可能會(huì)影響駕車(chē)或操縱機(jī)器。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】：妊娠和哺乳的影響 妊娠期不能服用本藥應(yīng)換成使用胰島素為了防止本藥可能自乳汁吸收傷害嬰兒哺乳婦女不要服用本藥需改為胰島素治療或停止哺乳
藥物相互作用
本品與其他高蛋白結(jié)合率的藥物同服時(shí)，由于與血清蛋白競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合而使本品的AUC和C max 分別降低34%和4%，但不改變血漿中葡萄糖和C肽的濃度。普萘洛爾可使本品的C max ，AUC和T 1/2 分別顯著增加23%，22%和15%，并使CL/F減少18%。與ACE抑制劑同服時(shí)，可能增強(qiáng)本品的降糖效果。
當(dāng)與下列具有增強(qiáng)降血糖作用的某個(gè)藥物合用時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致低血糖發(fā)生，例如：胰島素、其他降糖藥、ACE抑制劑、別嘌呤醇、具合成代謝的類(lèi)固醇及男性性激素、氯霉素、香豆素衍生物、環(huán)磷酰胺、雙異丙吡胺、氟苯丙胺、苯吡胺醇、纖維素衍生物、氟苯氧丙胺、胍乙啶、異環(huán)磷酰胺、MAO抑制劑、環(huán)氯苯咪唑、對(duì)氨水楊酸、己酮可可堿（胃腸外高劑量）、保泰松、炎爽痛、羥基保泰松、丙磺舒、喹諾酮類(lèi)、水楊酸、苯磺唑酮、磺胺類(lèi)、四環(huán)素族、三乙氯喹、氯乙環(huán)磷酰胺。
當(dāng)與下列具有減弱降血糖作用的某個(gè)藥物合用時(shí)，可能會(huì)引起高血糖，例如：乙酰唑胺、巴比妥類(lèi)、皮質(zhì)類(lèi)固醇、氯甲苯噻嗪、利尿藥、腎上腺素和其他擬交感神經(jīng)藥物、高血糖素、輕瀉藥（長(zhǎng)期使用時(shí)）、煙酸（高劑量）、雌激素和孕激素，吩噻嗪、苯妥英、利福平、甲狀腺激素。H2受體拮抗劑、氯壓定和利血平可能會(huì)增強(qiáng)或減弱降血糖作用。b-阻滯劑可降低糖耐量，可導(dǎo)致糖尿病病人代謝控制惡化。另外，b-阻滯劑還可使病人容易出現(xiàn)低血糖（由于使反向調(diào)節(jié)作用受損）。在抗交感神經(jīng)藥物如b-阻滯劑、氯壓定、胍乙啶和利血平的作用下，對(duì)低血糖的腎上腺素反向調(diào)節(jié)作用可能會(huì)減弱或缺乏。無(wú)法預(yù)料急性和慢性飲酒對(duì)亞莫利的降血糖作用是增強(qiáng)還是減弱。香豆素衍生物的作用可能是增強(qiáng)或減弱。
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