磺酰脲類
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磺酰脲類（SU）是口服降血糖藥物的一個(gè)類型。磺酰脲類降血糖藥是20世紀(jì)50年代中期第一個(gè)問(wèn)世的口服降糖藥，是治療2型糖尿病最常用的一類藥物，目前已經(jīng)研發(fā)出三代磺酰脲類降糖藥。第一代磺酰脲類包括甲苯磺丁脲、氯磺丙脲，因其具有肝臟毒性和容易發(fā)生低血糖，現(xiàn)已經(jīng)極少應(yīng)用；第二代磺酰脲類包括格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、格列喹酮和格列波脲等，因作用強(qiáng)，劑量小，毒性低而廣泛用于臨床；第三代磺酰脲類格列美脲，起效快，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，劑量小，毒性低，具有促進(jìn)胰島素分泌及改善胰島素抵抗的雙重作用，不僅降低血糖，還能改善血小板功能，尤其適用于冠心病患者。本類藥物主要用于胰島功能尚存的2型糖尿病且單用飲食控制無(wú)效者。常見(jiàn)不良反應(yīng)為皮膚過(guò)敏、胃腸不適等，較嚴(yán)重的不良反應(yīng)為持久性低血糖癥，老年紀(jì)腎功能不好的糖尿病人忌用。新型磺酰脲類降糖藥較少引起低血糖。正因?yàn)楸绢愃幬镉写龠M(jìn)胰島素分泌的功能，所以也稱促胰島素分泌劑。
目錄 |
藥理作用及作用機(jī)制
胰島β細(xì)胞膜含有磺酰脲受體及與之相偶聯(lián)的ATP敏感的鉀通道［Ik(ATP)］，以及電壓依賴性的鈣通道。當(dāng)磺酰脲類藥物與其受體相結(jié)合后，可阻滯Ik(ATP)而阻鉀外流，致使細(xì)胞膜去極化，增強(qiáng)電壓依賴性鈣通道開(kāi)放，胞外鈣內(nèi)流。胞內(nèi)游離鈣濃度增加后，觸發(fā)胞吐作用及胰島素的釋放。長(zhǎng)期服用且胰島素已恢復(fù)至給藥前水平的情況下，其降血糖作用仍然存在，這可能與抑制胰高血糖素的分泌，提高靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性有關(guān)。也可能與增加靶細(xì)胞膜上胰島素受體的數(shù)目和親和力有關(guān)。
該類藥也可以分為磺脲類和格列奈類兩大類藥，兩類藥的區(qū)別是：由于作用在胰島β細(xì)胞上的位點(diǎn)不同，胰島素分泌高峰和持續(xù)的時(shí)間不同。
磺脲類藥起效慢，使刺激出的胰島素達(dá)峰需1.5小時(shí)，使胰島素分泌達(dá)峰時(shí)間與餐后血糖達(dá)峰時(shí)間同步，才能有效地降低餐后1小時(shí)的血糖，故一般提前在餐前半小時(shí)服，而且該藥作用時(shí)間長(zhǎng)，對(duì)基礎(chǔ)血糖也有降低作用，但該藥主要針對(duì)降低餐后血糖。如果下餐未按時(shí)進(jìn)餐易出現(xiàn)低血糖。
格列奈類藥起效快，服藥后立即可以進(jìn)餐，在餐后1小時(shí)血糖高峰時(shí)刺激分泌的胰島素也同時(shí)達(dá)到高峰，能有效地控制餐后高血糖。
該藥的作用時(shí)間短，當(dāng)餐后兩小時(shí)血糖下降后該藥的作用已基本消失，胰島素分泌的量也相應(yīng)減少，這就避免了下餐前低血糖。由此看來(lái)格列奈類藥刺激胰島素的分泌曲線非常類似正常人餐后胰島素分泌曲線，這一特點(diǎn)是磺脲類藥不能比擬的。應(yīng)當(dāng)注意的是，格列奈類藥不能降低基礎(chǔ)血糖，必須在基礎(chǔ)血糖正常時(shí)才能使用。
目前有“馬車?yán)碚摗眮?lái)形容幾種不同口服降糖藥的作用機(jī)制。磺脲類藥和格列奈類藥都是刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素的藥物，好比是“馬鞭子”，馬累了，跑得慢了，打它一鞭子馬會(huì)跑得快一點(diǎn)兒，拉車的仍然是馬(胰島素)，不是馬鞭子。
體內(nèi)過(guò)程
磺酰脲類藥物在胃腸道吸收迅速而完全，與血漿蛋白結(jié)合率很高。其中多數(shù)藥物在肝內(nèi)氧化成羥基化合物，并迅速?gòu)哪蛑信懦?。磺酰脲類藥物的藥代?dòng)力學(xué)見(jiàn)表36-3。
甲苯磺丁脲作用最弱、維持時(shí)間最短，而氯磺丙脲t1/2最長(zhǎng)，且排泄慢、每日只需給藥一次。新型磺酰脲類作用較強(qiáng)，可維持24小時(shí)，每日只需給藥1～2次。
表36-3 磺酰脲類藥物的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)
| 藥 物 | 給藥 途徑 |
效強(qiáng) | 血漿蛋白 結(jié) 合 |
作用持續(xù)時(shí)間(h) | t1/2 | 代謝途徑 | 排泄 (經(jīng)肝、腎) |
| 甲苯磺丁脲 | 口服 | + | ＞90% | 4～6 | 3～5 | 氧化 | 95% |
| 氯磺丙脲 | 口服 | +++ | ＞90% | 60 | 24～48 | 不代謝 | 90% |
| 格列本脲 | 口服 | ++++ | ＞90% | 24 | 10～16 | 氧化 | 50% |
| 格列吡嗪 | 口服 | ++++ | ＞90% | 24 | 3～7 | 氧化 | 90% |
臨床應(yīng)用
1.糖尿病：用于胰島功能尚存的非胰島素依賴型糖尿病且單用飲食控制無(wú)效者。對(duì)胰島素產(chǎn)生耐受的患者用后可刺激內(nèi)源性胰島素的分泌而減少胰島素的用量。
合理用藥
適用于有一定的胰島素分泌功能的2型糖尿病，在用非促胰島素分泌劑的基礎(chǔ)上，餐后血糖尚未控制的病人與促胰島素分泌劑聯(lián)合應(yīng)用，用中、長(zhǎng)效胰島素或超長(zhǎng)效胰島素類似物基礎(chǔ)血糖基本達(dá)標(biāo)后，餐后血糖尚未達(dá)標(biāo)者與該藥聯(lián)合應(yīng)用。雖然磺脲類藥的作用是長(zhǎng)效的，可以協(xié)助基礎(chǔ)胰島素有一定降低基礎(chǔ)血糖的作用，但該藥仍然是針對(duì)降低餐后血糖的。有的一天只服1次的長(zhǎng)效磺脲類藥(如格列苯脲)或磺脲類藥的緩釋劑(如緩釋達(dá)美康)，目前的理論有隨著餐后血糖升高才有使胰島β細(xì)胞分泌胰島素的說(shuō)法。但是，吃了藥不吃飯仍然有低血糖的危險(xiǎn)，一般的做法還是不吃飯不吃此類降糖藥。
不良反應(yīng)
常見(jiàn)不良反應(yīng)為胃腸不適、惡心、腹痛、腹瀉。大劑量氯磺丙脲還可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如精神錯(cuò)亂、嗜睡、眩暈、共濟(jì)失調(diào)。也可引起粒細(xì)胞減少和膽汁郁積性黃疸及肝損害，一般在服藥后1～2個(gè)月內(nèi)發(fā)生。因此需定期檢查肝功能和血象。較嚴(yán)重的不良反應(yīng)為持久性的低血糖癥，常因藥物過(guò)量所致，尤以氯磺丙脲為甚。老人及肝、腎功能不良者較易發(fā)生，故老年糖尿病人不宜用氯磺丙脲。新型磺酰脲類較少引起低血糖。
藥物相互作用
由于磺酰脲類有較高的血漿蛋白結(jié)合率，因此在蛋白結(jié)合上能與其他藥物（如保泰松、水楊酸鈉、吲哚美辛、青霉素、雙香豆素等）發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)，使游離藥物濃度上升而引起低血糖反應(yīng)。此外，氯丙嗪、糖皮質(zhì)激素、噻嗪類利尿藥、口服避孕藥均可降低磺酰脲類藥物的降血糖作用。
參看
參考文獻(xiàn)
- 《藥理學(xué)》人民衛(wèi)生出版社第七版醫(yī)學(xué)教材.楊寶峰主編
- 《希氏內(nèi)科學(xué)》第22版
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