腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良
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簡介
又稱腎上腺-彌漫性軸周性腦炎。本病是X鏈隱性遺傳疾患。主要表現(xiàn)為腎上腺皮質(zhì)功能不全，腦白質(zhì)進行性髓鞘脫失及組織中飽和長鏈脂肪酸病理性堆積。發(fā)病年齡1個月-53歲，幾乎均為男性。病程呈現(xiàn)進行性惡化直至死亡，一般不超過9年。首發(fā)癥狀可有行為障礙、“精神分裂癥”、步態(tài)障礙及視聽力減退。患者可有孤僻、怪異的攻擊性暴力行為，普遍伴記憶力逐漸降低，學(xué)習(xí)成績差，情緒不穩(wěn)，不守紀律、痙攣性偏癱及四肢癱，小腦性和/或感性共濟失調(diào)，構(gòu)音障礙及吞咽困難，無下運動神經(jīng)元癱瘓。少數(shù)病例早期及大部分晚期出現(xiàn)全身性及局灶性癲癇。部分患者出現(xiàn)腎上腺功能不全的癥狀，如疲勞、間斷嘔吐、皮膚色素沉著及低血壓?！ ?/p>
腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良
腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（adrenoleukodystrophies）是一組病因不同的遺傳性脂類代謝病，其病理特點是中樞神經(jīng)進行性脫髓鞘以及腎上腺皮質(zhì)萎縮或發(fā)育不良；生化代謝特點是血漿中極長鏈脂肪酸異常增高；遺傳表現(xiàn)是細胞中過氧化物酶體有結(jié)構(gòu)的或酶活性缺陷，故屬于過氧化物酶體病（peroxisomal diseases）的范圍。
過氧化物酶體（peroxisome）是一種細胞器，存在于一切細胞內(nèi)，含有約40余種氧化酶和觸酶，主要功能是催化脂肪酸的β-氧化，將極長鏈脂肪酸（very long chain fattyacid，VLCFA）分解為短鏈脂肪酸。過氧化物酶體病時，血漿、成纖維細胞、羊水細胞中的VLCFA增高。近年來，越來越多的過氧化物酶體病的病種被發(fā)現(xiàn)，主要有各型腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（adrenoleukodystrophies），腦肝腎綜合征（Zellweger?。?，嬰兒型Refsum病，高六氫吡啶羧酸血癥（hyperpipecolicacidemia），肢近端型點狀軟骨發(fā)育不良（rhizomelic chondrodysplasiapunctata）等。
兩種類型
簡述兩種類型
腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良在遺傳方式上可分兩種類型。一種是較多見的X連鎖遺傳（X linked adrenoleukodystrophy，ALD），其中，起病于成人的變異型稱為腎上腺脊髓神經(jīng)病（adrenomyeloneuropathy，AMN）。另一種是常染色體隱性遺傳，發(fā)生于新生兒，稱為新生兒腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（neonatal adrenoleukodystrophy，NALD）?，F(xiàn)加以分別敘述?！ ?/p>
1.X連鎖腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（ALD）
致病基因在X染色體上，位于Xq28。本病的酶異常是二十四酰輔酶A連接酶（lignoceroyl Co-A ligase）的缺陷，生化特點是極長鏈脂肪酸（VLCFA）分解障礙。病理改變見于神經(jīng)系統(tǒng)和腎上腺。神經(jīng)系統(tǒng)有廣泛的中樞性和周圍性白質(zhì)脫髓鞘。腎上腺皮質(zhì)有萎縮和發(fā)育不良。神經(jīng)系統(tǒng)和腎上腺的病變部位有巨噬細胞浸潤，胞漿內(nèi)有特異的板層狀包涵體，是膽固醇酯化的VLCFA的沉積。本病起病的年齡不一，可見于兒童和成人；臨床癥狀輕重不等，有的可能長期不出現(xiàn)癥狀。在兒童型和成人型之間還有介于二者之間的過渡類型。
兒童起病的X-連鎖ALD最為多見。多在4～10歲間的男孩起病。臨床特點是神經(jīng)、心理、行為異常。神經(jīng)癥狀和腎上腺癥狀可同時出現(xiàn)，或相繼出現(xiàn)，并可能單獨存在。神經(jīng)系癥狀可見多動、攻擊性行為、智力低下、學(xué)習(xí)困難、記憶障礙、退縮等，運動障礙有步態(tài)不穩(wěn)、痙攣性癱瘓。末梢神經(jīng)受累不明顯。此外，可見全身性或限局性癲癇發(fā)作，視、聽障礙，視神經(jīng)萎縮等。腎上腺皮質(zhì)功能不全時，表現(xiàn)為輕重不等的皮膚和粘膜色素增加、變黑，以及失鹽征。病程為進行性，多在15歲以內(nèi)死亡。
成人起病的X連鎖腎上腺脊髓神經(jīng)病（AMN）發(fā)生于20歲以后的男性。主要表現(xiàn)為進行性脊髓病，有痙攣性截癱、括約肌功能障礙。末梢神經(jīng)受累，下肢感覺異常。腎上腺皮質(zhì)功能不全的癥狀較重，可出現(xiàn)于早期，并可有性腺功能減退，血中睪丸酮減低。晚期可有小腦性共濟失調(diào)，精神行為異常，智力倒退。壽命一般不受影響。
兒童型和成人型之間的過渡類型的臨床癥狀和起病年齡介于二者之間，有中等程度的腎上腺功能不全。
女性雜合子一般無癥狀，但可能在30歲以后出現(xiàn)痙攣性輕癱。
（1）實驗室檢查：CT和MRI可查出大腦白質(zhì)病變。CT在兒童起病的ALD于側(cè)腦室三角區(qū)有對稱性低密度影，其周圍有加強的邊緣，MRI在頂葉深部白質(zhì)和相鄰的中腦部位有T2長信號。成人患AMN時，腦白質(zhì)改變不明顯，CT可能為正常。兒童ALD早期誘發(fā)電位和神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常。成人AMN時神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，腦干聽覺誘發(fā)電位有異常。腦脊液在X連鎖ALD可有蛋白和細胞數(shù)稍增高，局部有γ球蛋白產(chǎn)生。
（2）實驗室診斷：血漿和皮膚成纖維細胞中VLCFA增高，特別是C26脂肪酸增高，C26/C22比值增加。在發(fā)生腎上腺皮質(zhì)功能不全的阿狄森氏危象時，血中皮質(zhì)醇減低，在不發(fā)生危象時，需用ACTH刺激試驗才能發(fā)現(xiàn)腎上腺儲備減少。血漿和成纖維細胞中VLCFA可用做雜合子檢出。產(chǎn)前診斷可測羊水細胞中VLCFA含量。對于男性艾狄森氏病，即使未見神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，也應(yīng)檢測VLCFA，以免漏診本病?！ ?/p>
2.新生兒腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（NALD）
是常染色體隱性遺傳病，基因位點尚不明。肝細胞過氧化物酶體的數(shù)目減少和體積減少。病理改變嚴重，腦白質(zhì)廣泛脫髓鞘，灰質(zhì)亦有輕度變性?？梢姾惖木奘杉毎櫋ＤI上腺皮質(zhì)萎縮，胞漿內(nèi)有板層狀包涵體。肝大，膽道發(fā)育不良。新生兒期首發(fā)癥狀為肌張力減低，驚厥，發(fā)育遲緩。有的有面容特征，如內(nèi)疵贅皮、顏面中部發(fā)育不良、上瞼下垂等?？捎懈未?。常見白內(nèi)障礙、眼震、色素性視網(wǎng)膜病。多數(shù)病兒在1歲內(nèi)可有某些發(fā)育進步，但以后發(fā)育倒退，進行性痙攣性癱瘓，震顫，共濟失調(diào)，聽覺和視覺障礙。有的可見腎上腺功能不全的癥狀。多在5歲以內(nèi)死亡。腦脊液常見蛋白增高。診斷靠生化檢查。血漿和成纖維細胞的VLCFA水平增高，血中植烷酸增高，血中六氫吡啶羧酸增多，縮醛磷酸（plasmalogen）減少。本病產(chǎn)前診斷可測羊水細胞的VLCFA。NALD在臨床上應(yīng)與腦肝腎綜合征（zellweger?。┫噼b別，后者也是常染色體隱性遺傳的過氧化物酶體病，但病情嚴重，顱面畸形更明顯，神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不良，有肝硬化，腎有微小囊腫。多在一歲以內(nèi)死亡?！ ?/p>
治療和預(yù)防
治療
腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良這一組疾病的治療困難。發(fā)生腎上腺皮質(zhì)功能不全時，可用激素替代療法，給以類固醇激素，但此激素對于神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的進展并無影響。治療X連鎖ALD時，可限制C26∶0脂肪酸的攝入，據(jù)認為可使VLCFA減少，但其臨床效果尚需進一步證明。其他治療，如用肉堿，安妥明，血漿透析，免疫抑制劑等，皆無效果。骨髓移植尚處于實驗階段?！ ?/p>
預(yù)防
遺傳學(xué)咨詢。對高危妊娠做產(chǎn)前診斷，陽性者進行選擇性人工流產(chǎn)。
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