混合性結(jié)締組織病
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混合性結(jié)締組織病(mixedconnectivetissuedisease，MCTD)是一種同時(shí)或不同時(shí)具有紅斑狼瘡、皮肌炎或多發(fā)性肌炎、硬皮病類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等混合表現(xiàn)，而不能確定其為哪一種病。血中有高效價(jià)的斑點(diǎn)型熒光抗核抗體和抗核糖核蛋白(n-RNP)抗體的結(jié)締組織病，腎臟累及少，對(duì)皮質(zhì)類(lèi)固醇效果好，預(yù)后亦佳。本病由Sharp等于1972年首先報(bào)導(dǎo)。關(guān)于MCTD是否系一獨(dú)立疾病尚存在不同見(jiàn)解。有人認(rèn)為系SLE的一種亞型，或提出是 PSS的一種亞型，但亦有較多病例，經(jīng)多年觀察，癥狀不變，認(rèn)作為一獨(dú)立疾病。
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混合結(jié)締組織病的病因
根據(jù)多種免疫學(xué)檢測(cè)異常，認(rèn)為本病系自身免疫病，患者有B淋巴細(xì)胞功能亢進(jìn)和T抑制性淋巴細(xì)胞功能減低。Palaeios(1981)等發(fā)現(xiàn)患者T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)異常，與SLE中不同，MCTD患者循環(huán)Tar細(xì)胞數(shù)正?；蛟龈撸珜?duì)T淋巴細(xì)胞反饋抑制受損，此功能異常不能以血清胸腺因子糾正，或認(rèn)為患者的T 抑制性淋巴細(xì)胞對(duì)T輔助性淋巴細(xì)胞的抑制功能受損，或由于U1RNP抗體通過(guò)Fc受體能穿透單個(gè)核細(xì)胞，使T抑制性細(xì)胞也存在缺陷?；颊叩膯魏送淌上到y(tǒng)清除免疫復(fù)合物Fc受體的功能正常。
由于本病抗dsDNA抗體少或陰性而抗nRNP抗體增高，有人認(rèn)為病毒等感染，產(chǎn)生細(xì)胞損傷和ENA因具有可溶特性，較DNA容易進(jìn)入血流，促使抗體產(chǎn)生及免疫復(fù)合物的形成，然后沉著于各種組織和臟器，產(chǎn)生相關(guān)的癥狀。
至于MCTD中腎臟發(fā)病率少，Morris和Hamberger等經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明ENA可抑制DNA和抗DNA抗體的免疫復(fù)合物的合成，從而對(duì)腎臟起保護(hù)作用。但近來(lái)亦有研究認(rèn)為腎臟累及可高達(dá)25%，提示RNP免疫復(fù)合物無(wú)保護(hù)作用。
混合結(jié)締組織病的癥狀
一、癥狀
以女性多見(jiàn)占80%，發(fā)病以30 歲左右多見(jiàn)，但兒童和老年都可罹病。癥狀不一，有皮膚表現(xiàn)，雷諾現(xiàn)象達(dá)90%～100%，可在其他癥狀前幾月或幾年出現(xiàn)，或早期發(fā)生;手腫脹占66%～88%，呈彌漫性，皮膚繃緊，肥厚，失去彈性，不易捏起但不發(fā)硬，手指臘腸樣，可進(jìn)展硬化，指端尖細(xì)，可糜爛或潰瘍，通常手指硬化不超過(guò)指關(guān)節(jié)，手背腫脹不超越腕關(guān)節(jié);面色蒼白萎黃或灰暗貌，可腫脹如手背性質(zhì)，手面腫脹在本病具有特征性，此外，面部可呈現(xiàn)顴部紅斑或盤(pán)狀紅斑，上眼瞼紫紅色斑，掌指指間關(guān)節(jié)紫紅色丘疹，非疤痕性禿發(fā)，光敏感，口腔潰瘍網(wǎng)狀青斑，結(jié)節(jié)紅斑等。肌肉病變呈近端肌肉疼痛、壓痛和無(wú)力，占60%～75%，血清肌漿酶如肌酸磷酸激酶、醛縮酶、乳酸脫氫酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶可升高，尿肌酸排出正?；蛏?，肌電圖異常，肌肉活檢呈局灶性炎癥性肌炎，間質(zhì)和血管周?chē)馨?a href="/w/%E7%BB%86%E8%83%9E" title="細(xì)胞">細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)，肌纖維退行性變。關(guān)節(jié)病變呈多發(fā)性關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛，占87%～100%，關(guān)節(jié)畸形少見(jiàn)，有時(shí)偶見(jiàn)如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的畸形。肺病變約占70%，有些臨床上可無(wú)呼吸道癥狀，有暫時(shí)性胸膜炎，可伴少量胸腔積液，間質(zhì)纖維化，肺功能測(cè)定3/4病例受損，最常見(jiàn)為一氧化碳彌散功能障礙和肺活量減低，呼吸受限，某些有運(yùn)動(dòng)性呼吸困難和肺動(dòng)脈高壓，后者可繼發(fā)于肺纖維化或肺小動(dòng)脈內(nèi)膜增生。X線攝片可見(jiàn)肺基底部網(wǎng)狀結(jié)節(jié)陰影、變換位置的肺實(shí)質(zhì)變化。心臟病變約30%有心包炎，尚可有心肌炎、完全性傳導(dǎo)阻滯、節(jié)律紊亂和心力衰竭，亦可有瓣膜病變?nèi)?a href="/w/%E4%BA%8C%E5%B0%96%E7%93%A3%E9%97%AD%E9%94%81%E4%B8%8D%E5%85%A8" title="二尖瓣閉鎖不全">二尖瓣閉鎖不全和狹窄，曾報(bào)導(dǎo)一例主動(dòng)脈瓣閉鎖不全引起心力衰竭。腎臟累及少，約5%～25%，腎穿刺示彌漫性膜性增生性改變、彌漫性膜性腎炎、局灶性腎小球腎炎、腎小球血管膜細(xì)胞增生、細(xì)胞浸潤(rùn)、內(nèi)膜增殖和血管閉塞。神經(jīng)系統(tǒng)病變約占10%，呈無(wú)菌性腦膜炎、癲癇、橫貫性脊髓炎、馬尾綜合征、多發(fā)性周?chē)窠?jīng)病變和三叉神經(jīng)病變、發(fā)作性血管性頭痛和精神病。消化道累及占70%，可見(jiàn)食道擴(kuò)張，蠕動(dòng)減弱或消失，吞咽困難，十二指腸擴(kuò)大和大腸憩室，曾報(bào)導(dǎo)有腸壁囊樣積氣癥。約30%病例有肝脾腫大和淺表淋巴結(jié)腫大。
二、診斷
目前國(guó)際上對(duì)該病尚無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。1986年Sharp、Kasukawa和Segovia各自提出對(duì)該病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，近年來(lái)經(jīng)沈南等考核比較，結(jié)果認(rèn)為以Sharp的診斷標(biāo)準(zhǔn)特異性較高。Sharp診斷標(biāo)準(zhǔn)：①肌炎(嚴(yán)重);②肺部損害，a.DLco<70%，b.肺動(dòng)脈高壓，c.活檢示肺血管增殖性損害;③雷諾現(xiàn)象或食道蠕動(dòng)功能異常;④腫脹手或指端硬化;⑤抗ENA抗體滴度≥1∶10，000，且抗U1RNP抗體(十)，抗Sm抗體(一)。確診條件需符合4項(xiàng)指標(biāo)以上同時(shí)排除抗Sm抗體(十)。然臨床上即使符合Sharp診斷的病例在以后的隨訪中，有一部分病例轉(zhuǎn)歸成其他結(jié)締組織病。
有學(xué)者提出根據(jù)患者兼有紅斑狼瘡、皮肌炎或多發(fā)性肌炎和硬皮病混雜癥狀，而難以確診屬哪一種疾病，其中突出的有雷諾現(xiàn)象、手或面腫脹、皮膚緊張增厚彈性差但不硬變，手指呈臘腸樣或硬化，伴關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)炎、肌炎、食道蠕動(dòng)減弱，DLco<70%，輕度或不累及腎，加之高效價(jià)抗nRNP抗體，一般可作出診斷。對(duì)該類(lèi)病例需作定期隨訪，觀察其轉(zhuǎn)歸亦至關(guān)重要。
混合結(jié)締組織病的診斷
混合結(jié)締組織病的檢查化驗(yàn)
可有貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少、血沉增快、γ球蛋白顯著增高，可測(cè)出高滴度斑點(diǎn)型抗核抗體和高效價(jià)的抗nRNP抗體，后者具有一定特征性，抗 dsDNA抗體，抗Sm抗體陰性，LE細(xì)胞少數(shù)陽(yáng)性，Coombs氏試驗(yàn)陽(yáng)性，類(lèi)風(fēng)濕因子約半數(shù)陽(yáng)性，抗SSA和SS-B抗體可陽(yáng)性，VDRL假陽(yáng)性。免疫印跡法示68KD多肽抗體高陽(yáng)性率達(dá)78%，具有一定特征性。
血循環(huán)中T淋巴細(xì)胞數(shù)減少，抑制性T淋巴細(xì)胞功能降低，90%病例可測(cè)出循環(huán)免疫復(fù)合物，其濃度與疾病活動(dòng)度相平行，補(bǔ)體減少少于20%。取自正常非暴光皮膚的直接免疫熒光檢查顯示表皮細(xì)胞核呈斑點(diǎn)型熒光模式，系IgG沉積;約30%病例在真皮表皮交界處有免疫球蛋白沉積，血管壁、肌纖維內(nèi)、腎小球基底膜亦可見(jiàn)IgG、IgM和補(bǔ)體沉積。
HLA-B7、HLA-DW1和-BW55發(fā)生率增高。亦有學(xué)者提出MCTD患者與HLA-A，-B抗原無(wú)相關(guān)性，但與-DR4、-DR5抗原頻率明顯增高，分別達(dá)61%和57%。
X線攝片有時(shí)可見(jiàn)小片鑿出骨侵蝕，指叢侵蝕，關(guān)節(jié)周?chē)?a href="/w/%E9%92%99%E5%8C%96" title="鈣化">鈣化，股骨頭無(wú)菌性骨壞死。
甲皺毛細(xì)血管鏡檢查常見(jiàn)灌木叢型毛細(xì)血管異常。
混合結(jié)締組織病的鑒別診斷
本病尚需與下列疾病進(jìn)行鑒別：
(一)系統(tǒng)性紅斑狼瘡顴部蝶形紅斑、腎臟累及多及程度重，抗dsDNA、抗Sm抗體陽(yáng)性，LE細(xì)胞陽(yáng)性率高，罕見(jiàn)灌木叢型甲皺毛細(xì)血管異常，手面罕見(jiàn)腫脹和手指硬化可與MCTD鑒別。
(二)硬皮病本病皮膚硬化不僅局限于面、手部，臂、頸和軀干部亦可累及，ANA熒光核型除斑點(diǎn)外尚可見(jiàn)著絲點(diǎn)型，抗nRNP抗體陽(yáng)性率低，且為低效價(jià)，對(duì)皮質(zhì)類(lèi)固醇的效應(yīng)亦較差，可予鑒別。
(三)皮肌炎或多發(fā)性肌炎MCTD尚具有皮肌炎外若干紅斑狼瘡和硬皮病特征，血清高陽(yáng)性率和高效價(jià)抗nRNP抗體可予區(qū)別。
(四)重疊綜合征此類(lèi)病例癥狀需同時(shí)符合兩種疾病以上的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且無(wú)高效價(jià)的抗nRNP抗體。
混合結(jié)締組織病的并發(fā)癥
本病常見(jiàn)的并發(fā)癥：
1、胸膜炎。
2、心臟病變，如心包炎、心肌炎、完全性傳導(dǎo)阻滯、節(jié)律紊亂和心力衰竭，亦可有瓣膜病變?nèi)?a href="/w/%E4%BA%8C%E5%B0%96%E7%93%A3%E9%97%AD%E9%94%81%E4%B8%8D%E5%85%A8" title="二尖瓣閉鎖不全">二尖瓣閉鎖不全和狹窄，曾報(bào)導(dǎo)一例主動(dòng)脈瓣閉鎖不全引起心力衰竭。
3、腎臟病變，如彌漫性膜性增生性改變、彌漫性膜性腎炎、局灶性腎小球腎炎、腎小球血管膜細(xì)胞增生、細(xì)胞浸潤(rùn)、內(nèi)膜增殖和血管閉塞。
4、神經(jīng)系統(tǒng)病變，如無(wú)菌性腦膜炎、癲癇、橫貫性脊髓炎、馬尾綜合征、多發(fā)性周?chē)窠?jīng)病變和三叉神經(jīng)病變、發(fā)作性血管性頭痛和精神病。
5、消化道癥狀，如食道擴(kuò)張，蠕動(dòng)減弱或消失，吞咽困難，十二指腸擴(kuò)大和大腸憩室，曾報(bào)導(dǎo)有腸壁囊樣積氣癥。
6、肝脾腫大和淺表淋巴結(jié)腫大。
混合結(jié)締組織病的預(yù)防和治療方法
預(yù)防本病應(yīng)注意保暖，防止受寒，勿過(guò)度勞累亦很重要。
混合結(jié)締組織病的西醫(yī)治療
皮質(zhì)類(lèi)固醇對(duì)手面腫脹、漿膜炎、肌炎、無(wú)菌性腦膜炎、早期間質(zhì)性肺炎等有效，劑量為每日～60mg，對(duì)合并心肌炎、嚴(yán)重腎血管病變患者需加用免疫抑制劑如硫唑嘌呤等，雷公藤制劑亦可應(yīng)用。靜脈點(diǎn)滴丹參和低分子右旋糖酐，或秋水仙堿可使皮膚軟化，后者對(duì)肺動(dòng)脈高壓亦有效。非甾體類(lèi)抗炎藥物能使關(guān)節(jié)癥狀緩解，鈣通道阻滯劑如硝苯吡啶等對(duì)雷諾現(xiàn)象有幫助，血管擴(kuò)張劑如妥拉唑啉、菸酰胺等亦見(jiàn)效。
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