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克齡蒙

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克齡蒙

【中文名稱(chēng)】: 克齡蒙

【簡(jiǎn)寫(xiě)拼音】: KLM

【英文名稱(chēng)】: Climen

【所屬類(lèi)別】: 性激素及促性激素

【成分】 戊酸雌二醇,醋酸環(huán)丙孕酮1mg(10片復(fù)方片劑)

【規(guī)格】 片劑21片?! ?/p>

目錄

藥理作用

戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝含有雌激素戊酸雌二醇,是天然人體17β-雌二醇前體。其另一成份醋酸環(huán)丙孕酮是合成的羥孕酮衍生物,具有孕激素、抗促性腺激素抗雄激素的特性。

戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝的成份和序貫方案,包括一個(gè)天的單用雌激素階段、一個(gè)天的雌、孕激素聯(lián)合階段以及一個(gè)天的停藥間期。如果規(guī)律服藥,對(duì)于有完整子宮的婦女可建立起月經(jīng)周期。

戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝使用期間,排卵不受抑制,并且內(nèi)源性激素的生成幾乎不受影響。由于其序貫的成份,該制劑可在較年輕的婦女中用于誘導(dǎo)及調(diào)整周期,也可在圍絕經(jīng)期婦女中用于治療不規(guī)則子宮出血

更年期,卵巢雌二醇分泌的減少及最終消失,導(dǎo)致體溫調(diào)節(jié)的不穩(wěn)定,引起伴隨睡眠障礙多汗潮熱。皮膚和粘膜退化體征(特別是在泌尿生殖道部位)更容易受到影響。經(jīng)常提到但特異性較低的部分更年期綜合征癥狀為諸如心絞痛主訴、心悸、易怒、神經(jīng)質(zhì)、乏力、注意力不能集中、健忘、性欲喪失和關(guān)節(jié)肌肉疼痛。激素替代治療(HRT)可以減輕絕經(jīng)婦女的許多雌激素缺乏的癥狀。

使用戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝的HRT減少骨吸收,延緩或阻止絕經(jīng)后的骨丟失。HRT的長(zhǎng)期治療已經(jīng)顯示減少絕經(jīng)后婦女外周骨折的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)HRT中止時(shí),骨量降低的速度與剛絕經(jīng)后的時(shí)期相仿。無(wú)證據(jù)提示HRT使骨量恢復(fù)到絕經(jīng)前的水平。HRT對(duì)皮膚膠原含量及厚度也有積極的作用,并能延遲皮膚皺紋的發(fā)展。此外,醋酸環(huán)丙孕酮的抗雄激素特性可以支持戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝對(duì)于與雄激素有關(guān)的疾病(如痤瘡、皮脂溢、雄激素性禿發(fā))的有益作用。

使用戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝的HRT改變了脂質(zhì)譜。它降低了總膽固醇低密度脂蛋白膽固醇,并且可以增加高密度脂蛋白膽固醇甘油三酯的水平。由于醋酸環(huán)丙孕酮無(wú)雄激素特性,因此對(duì)戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝的雌激素的代謝效應(yīng)沒(méi)有或幾乎沒(méi)有對(duì)抗作用。已發(fā)現(xiàn)戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝的這種作用對(duì)于屬于引起動(dòng)脈粥樣化的脂蛋白類(lèi)型的婦女尤為明顯。

在一個(gè)雌激素替代方案中,如戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝,加用一種孕激素,每周期至少10天,對(duì)于有完整子宮的婦女,可減少子宮內(nèi)膜增生的危險(xiǎn)及伴隨的腺癌危險(xiǎn)。尚未顯示在一個(gè)雌激素替代方案中加用一種孕激素會(huì)干擾雌激素對(duì)已批準(zhǔn)的適應(yīng)癥的療效。

觀察性研究以及大規(guī)模的臨床試驗(yàn)顯示,接受HRT的絕經(jīng)后婦女中結(jié)腸癌發(fā)病率降低。機(jī)制目前尚不清楚。  

藥代動(dòng)力學(xué)

戊酸雌二醇

吸收 戊酸雌二醇吸收迅速而且完全。在吸收及首次通過(guò)肝臟的過(guò)程中,類(lèi)固醇酯分解為雌二醇及戊酸。同時(shí),雌二醇進(jìn)一步代謝,如分解為雌酮、雌三醇硫酸雌酮??诜焖岽贫己?,只有約3%的雌二醇得到生物利用。食物不影響雌二醇的生物利用度。

分布 通常服藥后4-9小時(shí)達(dá)到雌二醇的最高血清濃度,約為30 pg/mL。服藥后24小時(shí)內(nèi),血清雌二醇水平下降至約15 pg/mL。

雌二醇與白蛋白性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)結(jié)合。血清中雌二醇未結(jié)合的部分約為1-1.5%,與SHBG結(jié)合的部分為30-40%。

雌二醇在單次靜脈給予后的表觀分布容積約為1L/kg。

代謝 外源性給予戊酸雌二醇的酯分解后,藥物的代謝遵循內(nèi)源性雌二醇的生物轉(zhuǎn)化途徑。雌二醇主要在肝臟代謝,但也在肝外,如腸道、腎、骨骼肌靶器官代謝。這些過(guò)程包括雌酮、雌三醇、兒茶酚雌激素及這些化合物硫酸鹽葡萄糖醛酸化物的形成,這些物質(zhì)的雌激素活性明顯降低,或甚至無(wú)雌激素活性。

清除 單次靜脈使用后,雌二醇的總血清清除率顯示高度的變異性,范圍在10-30 mL/min/kg。一定量的雌二醇代謝產(chǎn)物可以分泌到膽汁中,進(jìn)入所謂的肝腸循環(huán)。最終的雌二醇代謝產(chǎn)物主要以硫酸鹽及葡萄糖醛酸化物的形式從尿液中排出。

穩(wěn)態(tài)情況 多次給藥后,觀察到血清雌二醇水平較單次劑量時(shí)約高2倍。雌二醇濃度的平均值在30(最低值)-60(最高值)pg/mL之間。雌酮作為一個(gè)雌激素活性較低的代謝產(chǎn)物,血清濃度約升高8倍。硫酸雌酮濃度約升高150倍。停用戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝后2-3天內(nèi),雌二醇、雌酮濃度恢復(fù)到治療前的水平。

醋酸環(huán)丙孕酮

吸收 口服后,醋酸環(huán)丙孕酮在很大的劑量范圍內(nèi)吸收迅速而且完全??诜蟠姿岘h(huán)丙孕酮的絕對(duì)生物利用度約為口服劑量的88%。

分布 單次給予醋酸環(huán)丙孕酮1 mg后1-2小時(shí),醋酸環(huán)丙孕酮的最高血清濃度約為8 ng/mL。隨后,醋酸環(huán)丙孕酮的血清水平呈雙相下降,半衰期各為0.8小時(shí)及2.3天。

醋酸環(huán)丙孕酮幾乎專(zhuān)一地與血清白蛋白結(jié)合。血清中總醋酸環(huán)丙孕酮濃度的約3.5-4%不與蛋白結(jié)合。醋酸環(huán)丙孕酮與血漿蛋白的結(jié)合主要為非特異性的,因?yàn)橹挥行〔糠峙c不耐熱的蛋白,如性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)及皮質(zhì)醇結(jié)合球蛋白(CBG)結(jié)合,這表明SHBG的變化不影響醋酸環(huán)丙孕酮的藥代動(dòng)力學(xué)。

生物轉(zhuǎn)化 醋酸環(huán)丙孕酮通過(guò)各種途徑進(jìn)行代謝,包括羥化與結(jié)合。人體血清中的主要代謝產(chǎn)物是15β-羥基衍生物。

清除 醋酸環(huán)丙孕酮的總血清清除率為3.6 mL/min/kg。劑量的一部分以原形從膽汁中排除。劑量的大部分以代謝產(chǎn)物的形式,按尿液/膽汁為3:7的比例排除,半衰期約為1.9天。血清中的代謝產(chǎn)物以相似的半衰期1.7天清除。

穩(wěn)態(tài)情況 由于血清中醋酸環(huán)丙孕酮的半衰期長(zhǎng),可以預(yù)期,一個(gè)治療周期期間的醋酸環(huán)丙孕酮以2-2.5的系數(shù)在血清中蓄積。  

藥物相互作用

巴比妥酸鹽、保泰松、乙內(nèi)酰尿、利福平氨芐西林可降低藥的活性。與本藥合用時(shí),口服降糖藥胰島素的用量需改變?! ?/p>

毒理研究

全身毒性

重復(fù)給予戊酸雌二醇及醋酸環(huán)丙孕酮的全身耐受性研究未顯示有與使用戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝有關(guān)的特殊危險(xiǎn)。

基因毒性與致癌性

在公認(rèn)的一線(xiàn)基因毒性實(shí)驗(yàn)中,雌二醇或醋酸環(huán)丙孕酮顯示陰性結(jié)果。然而,進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)顯示,醋酸環(huán)丙孕酮能夠與大鼠和猴的肝臟細(xì)胞中的DNA產(chǎn)生聚合體(和DNA修復(fù)活性的增加),在新鮮分離的人類(lèi)肝細(xì)胞中也可以檢測(cè)到,但在狗的肝細(xì)胞中沒(méi)有檢測(cè)到DNA聚合體。

當(dāng)暴露在醋酸環(huán)丙孕酮推薦的劑量方案下時(shí),會(huì)發(fā)生DNA聚合體的形成。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中,醋酸環(huán)丙孕酮給藥后,會(huì)發(fā)生局限性的,可能是腫瘤前期的肝臟病變發(fā)生率增加,在雌性大鼠的肝臟病變中,細(xì)胞酶系發(fā)生改變,在攜帶細(xì)菌基因作為突變靶目標(biāo)的轉(zhuǎn)基因大鼠中發(fā)現(xiàn)突變頻率增加。

至今的臨床經(jīng)驗(yàn)及實(shí)施良好的流行病學(xué)研究,不支持在推薦的劑量下,人體肝臟腫瘤的發(fā)生率增加。與其它性激素相比,醋酸環(huán)丙孕酮在嚙齒動(dòng)物中進(jìn)行的致瘤性的研究也未顯示出任何特殊的致瘤可能性。

如果考慮到多年的臨床經(jīng)驗(yàn),對(duì)這兩種成份的研究不提示使用戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝后將預(yù)期到致瘤風(fēng)險(xiǎn)性增加。但必須記住,性激素能促進(jìn)某些激素依賴(lài)性組織及腫瘤的生長(zhǎng)。

胚胎毒性與致畸

在對(duì)性激素敏感的生殖器分化期(大約在妊娠的第45天)給予醋酸環(huán)丙孕酮,高劑量會(huì)導(dǎo)致雄性胎兒的雌性化現(xiàn)象。對(duì)曾在宮內(nèi)接觸過(guò)醋酸環(huán)丙孕酮的男性新生兒的觀察,未顯示任何女性化的征象。但不管怎樣,妊娠期間禁用戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝。

由于服用2 mg戊酸雌二醇后不會(huì)引起非生理性的雌二醇血漿濃度,可以預(yù)期該制劑的這一成份對(duì)胎兒無(wú)危害?! ?/p>

適應(yīng)癥

該品在與孕激素聯(lián)合使用建立人工月經(jīng)周期中用于補(bǔ)充主要與自然或人工絕經(jīng)相關(guān)的雌激素缺乏:血管舒縮性疾病(潮熱),生殖泌尿道營(yíng)養(yǎng)性疾?。ㄍ怅庩幍?a href="/w/%E8%90%8E%E7%BC%A9" title="萎縮">萎縮,性交困難,尿失禁)以及精神性疾?。ㄋ哒系K,衰弱)。

預(yù)防原發(fā)性繼發(fā)性雌激素缺乏所造成的骨質(zhì)丟失。  

用量用法

口服給藥

戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝將按照下面的治療方案給藥:

在治療期間內(nèi),可能發(fā)生撤退性出血

治療可以從任何一天開(kāi)始。然而,當(dāng)從其他的序貫激素替代治療轉(zhuǎn)換到戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝時(shí),建議在出血后開(kāi)始服藥,即一個(gè)的序貫激素替代療法從這一天開(kāi)始。

為預(yù)防絕經(jīng)的骨質(zhì)疏松,治療的療程為若干年。

如果患者忘記服藥,忘記的藥片應(yīng)該在24小時(shí)內(nèi)服用,以避免發(fā)生撤退性出血。如果出現(xiàn)間斷性出血,繼續(xù)服藥以避免出現(xiàn)更嚴(yán)重的出血。如果出血持續(xù),或出血在若干個(gè)連續(xù)周期重復(fù)出現(xiàn),或者在戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝長(zhǎng)期治療后首次出現(xiàn)出血,有必要進(jìn)行全面的婦科檢查以排除任何器質(zhì)性原因。

應(yīng)該定期(每6個(gè)月)進(jìn)行利弊權(quán)衡再評(píng)估,以便在需要時(shí)調(diào)整或停止給藥:

禁忌

下面所列的任何一種情況存在時(shí),不應(yīng)開(kāi)始激素替代治療(HRT)。如果在HRT用藥過(guò)程中出現(xiàn)下列任何一種情況,應(yīng)立即停藥。

盡管在治療期間凝血因素短期內(nèi)不會(huì)改變,如遇下述情況,通常同樣不應(yīng)使用本品(為謹(jǐn)慎起見(jiàn),原因是目前還沒(méi)有足夠的流行病學(xué)資料):

不良反應(yīng)

除了列在“注意事項(xiàng)”中的不良反應(yīng),下列不良反應(yīng)在口服不同HRT制劑的使用者也曾有報(bào)導(dǎo)。

-心血管意外和栓塞

-膽汁積郁性黃疸

-良性乳腺病子宮腫瘤(如纖維瘤增加)

-肝腺瘤:可能引起意外的腹腔內(nèi)出血

-乳溢:應(yīng)檢查以排除垂體腺瘤

陰道出血類(lèi)型的改變,異常出血或大量出血,突破性出血,點(diǎn)滴出血(連續(xù)治療期間不規(guī)律出血通常好轉(zhuǎn)),痛經(jīng),陰道分泌物的改變,經(jīng)前樣綜合征,乳房疼痛、觸痛或增大。

消化不良,腹脹惡心,嘔吐腹痛。

皮疹和各種皮膚疾病

頭痛偏頭痛,頭暈,焦慮/抑郁癥狀,疲乏。

心悸,水腫肌肉痙攣,體重改變,食欲增加,性欲改變,視覺(jué)異常,不能耐受隱形眼鏡,過(guò)敏反應(yīng)。  

注意事項(xiàng)

戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝不能用于避孕。如需要,應(yīng)采用非激素方法避孕(周期和體溫方法除外)。如果發(fā)生了妊娠,必須中止服藥,直至除外妊娠(見(jiàn)"孕婦及哺乳期婦女用藥")。

如果下列任何一種情況/危險(xiǎn)因素存在或惡化,在開(kāi)始或繼續(xù)HRT前應(yīng)進(jìn)行個(gè)體利弊分析。

靜脈血栓栓塞

隨機(jī)對(duì)照性以及流行病學(xué)研究均表明發(fā)生靜脈血栓栓塞(VTE)性疾病即深靜脈血栓形成或肺栓塞的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加。因此給有VTE風(fēng)險(xiǎn)因素的婦女進(jìn)行HRT前應(yīng)與患者商量以仔細(xì)權(quán)衡利弊。

公認(rèn)的VTE風(fēng)險(xiǎn)因素包括個(gè)人史,家族史(直系親屬在相對(duì)較早的年齡時(shí)發(fā)生過(guò)VTE可能提示有遺傳傾向)及重度肥胖。VTE的風(fēng)險(xiǎn)也隨年齡的增加而增加。靜脈曲張在VTE中的可能作用沒(méi)有定論。

長(zhǎng)時(shí)間制動(dòng)、較大的擇期或創(chuàng)傷后手術(shù)、或嚴(yán)重外傷時(shí),VTE的風(fēng)險(xiǎn)可以暫時(shí)增加。根據(jù)具體情況和制動(dòng)時(shí)間,應(yīng)考慮暫時(shí)停用HRT。

如果出現(xiàn)血栓形成的癥狀或疑有血栓,應(yīng)立即停止治療。

動(dòng)脈血栓栓塞

連續(xù)性聯(lián)合應(yīng)用共扼雌激素以及醋酸甲羥孕酮(MPA)的隨機(jī)對(duì)照性研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)對(duì)心血管方面受益的證據(jù)。采用這種聯(lián)合治療的大型臨床試驗(yàn)顯示,在第1年的使用中冠心病(CHD)的風(fēng)險(xiǎn)可能增加,并且以后也沒(méi)發(fā)現(xiàn)益處。作為次要結(jié)果,發(fā)現(xiàn)中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)增加。對(duì)于其它的HRT產(chǎn)品,至今尚未開(kāi)展檢查在心血管發(fā)病率和死亡率方面益處的長(zhǎng)期隨機(jī)對(duì)照性試驗(yàn)。因此,不知道這種風(fēng)險(xiǎn)的增加是否也擴(kuò)展到含有不同雌激素和孕激素的HRT產(chǎn)品。

子宮內(nèi)膜癌

長(zhǎng)期使用無(wú)對(duì)抗的雌激素會(huì)增加發(fā)生內(nèi)膜增生或內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)。研究表明,在治療方案中適當(dāng)?shù)丶尤朐屑に兀梢韵拗七@種風(fēng)險(xiǎn)的增加(見(jiàn)藥效學(xué)特性)。

乳腺癌

臨床和觀察性研究報(bào)告,使用HRT數(shù)年的婦女發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。這些結(jié)果可能是由于得到早期診斷和HRT的生物學(xué)作用,或二者綜合作用的結(jié)果。隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng),相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加(每使用年增加2.3%)。這一結(jié)果與自然絕經(jīng)每延遲1年的婦女乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的增加情況類(lèi)似(每延遲1年增加2.8%)。停止HRT后的前5年內(nèi)增加的風(fēng)險(xiǎn)逐漸消失。使用HRT的婦女發(fā)現(xiàn)的乳腺癌與未使用者相比,更可能局限于乳腺。

肝臟腫瘤

使用激素,如HRT產(chǎn)品中所含的成份后,在罕見(jiàn)病例觀察到肝臟良性腫瘤,甚至在更罕見(jiàn)的病例觀察到肝臟惡性腫瘤。在個(gè)別病例,這些腫瘤導(dǎo)致危及生命的腹腔內(nèi)出血。如果發(fā)生上腹疼痛,肝臟腫大或腹腔內(nèi)出血的體征,鑒別診斷應(yīng)考慮肝臟腫瘤。

膽囊疾病 已知雌激素可以增加膽結(jié)石的發(fā)生。某些婦女在雌激素治療期間易發(fā)生膽囊疾病。

其它情況 如果首次出現(xiàn)偏頭痛或頻繁而異常重度的頭痛,或有其它可能是腦血管阻塞的先兆癥狀時(shí),應(yīng)立即停止治療。

尚未確定使用HRT與發(fā)生臨床高血壓之間的關(guān)系。有報(bào)道,使用HRT的婦女血壓輕微升高,但有臨床意義的升高罕見(jiàn)。然而,如果個(gè)別病例使用HRT期間發(fā)生持續(xù)性的有臨床意義的高血壓,應(yīng)考慮停止HRT。

非重度的肝功能異常,包括高膽紅素血癥如Dubin-Johnson綜合征或Rotor綜合征,均需密切監(jiān)測(cè)并應(yīng)定期檢查肝功能。一旦出現(xiàn)肝功能指標(biāo)的惡化,應(yīng)停止HRT。

妊娠期間首次發(fā)生的或既往使用性甾體激素時(shí)發(fā)生過(guò)的膽汁郁積性黃疸或膽汁郁積性瘙癢,如出現(xiàn)復(fù)發(fā),必須立即停止HRT。

甘油三酯中度升高的婦女需要特別的監(jiān)測(cè)。這些婦女使用HRT可能會(huì)使甘油三酯的水平進(jìn)一步升高,從而有發(fā)生急性胰腺炎的危險(xiǎn)。

雖然HRT可能對(duì)外周胰島素抵抗和糖耐量有影響,但糖尿病患者使用HRT時(shí)通常不需要改變治療方案。但對(duì)使用HRT的糖尿病婦女應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)。

某些患者在使用HRT時(shí)可以發(fā)生雌激素刺激的不良反應(yīng),如異常的子宮出血。治療期間發(fā)生頻繁或持續(xù)異常的子宮出血時(shí)應(yīng)進(jìn)行子宮內(nèi)膜檢查。

如果對(duì)不規(guī)律月經(jīng)周期的治療不成功,必須采取適當(dāng)?shù)脑\斷措施以除外器質(zhì)性疾病。

在雌激素的影響下,子宮肌瘤的體積可能增大。如果觀察到這種情況,應(yīng)該中止治療。

如果在治療過(guò)程中子宮內(nèi)膜異位癥被激活,建議中止治療。

如果疑有泌乳素瘤,在開(kāi)始治療前應(yīng)排除。

偶爾發(fā)生黃褐斑,尤其是有妊娠黃褐斑病史的婦女。有黃褐斑傾向的婦女,在使用HRT期間應(yīng)避免陽(yáng)光或紫外線(xiàn)照射。

有報(bào)道在使用HRT時(shí)以下情況可能發(fā)生或惡化。雖然與使用HRT有關(guān)的證據(jù)還不是結(jié)論性的,有以下情況的婦女在接受HRT時(shí)仍應(yīng)被密切監(jiān)測(cè):癲癇、良性乳腺疾病、哮喘、偏頭痛、卟啉癥、耳硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、小舞蹈病。

醫(yī)學(xué)檢查/咨詢(xún)

在開(kāi)始或重新使用HRT前,應(yīng)該按照禁忌和注意事項(xiàng)全面詢(xún)問(wèn)病史并進(jìn)行體格檢查,并定期復(fù)查。這些檢查的頻率和內(nèi)容,應(yīng)根據(jù)已建立的臨床規(guī)范進(jìn)行,并根據(jù)每一位婦女具體情況進(jìn)行調(diào)整,但一般都要包括盆腔器官。這些檢查包括常規(guī)宮頸細(xì)胞學(xué),腹腔,乳腺和血壓。 

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