小兒結(jié)節(jié)性硬化綜合征
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結(jié)節(jié)性硬化綜合征即結(jié)節(jié)性硬化癥(tuberous sclerosis)又稱Bourneville綜合征、Pringle綜合征、Bourneville-Pringle母斑病、面部對稱性血管擴張性纖維瘤母斑(naevus fibromatous angiectodes symmetricus faciei)等，是神經(jīng)皮膚綜合征的一個型。隨著分子生物學技術(shù)的應(yīng)用，對該病的認識有進一步提高，目前認為是以多器官的組織缺陷和錯構(gòu)瘤為特征的系統(tǒng)性疾病，除外周神經(jīng)、骨骼肌、松果體外可累及所有組織器官。臨床以兒童期對稱性面部丘疹、癲癇樣發(fā)作、智能障礙、神經(jīng)系和視網(wǎng)膜異常等為特征。
據(jù)文獻報告，本病的發(fā)病率約為1/10萬～3/10萬患病率為5/10萬男女之比約2∶1～3∶1
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小兒結(jié)節(jié)性硬化綜合征的病因
(一)發(fā)病原因
本病呈常染色體顯性遺傳，有遺傳異質(zhì)性，由9q34.1-q34.2、11ql4-q23或12q22-q24.1座位的基因突變所致。顯性遺傳，多數(shù)為散發(fā)病例。亦有人認為與胚胎發(fā)育不良有關(guān)。本病為胚細胞瘤經(jīng)過，可能在胚胎期或其后的發(fā)育關(guān)鍵時刻，缺乏某種抑制生長因子，因而使分化良好的細胞增生和肥大所致，屬于先天性細胞組織發(fā)育異常。
顯性遺傳受顯性基因控制，在同源染色體上，兩個同型顯性基因成對存在，或顯性、隱性基因成等位基因存在時，才顯現(xiàn)出來。
(二)發(fā)病機制
腦部的典型病變是皮質(zhì)灰質(zhì)硬化斑塊。系由原始的神經(jīng)膠質(zhì)增生所致，有多核的巨大細胞，可發(fā)生囊性變或鈣鹽沉積。為黃白色或白色結(jié)節(jié)，硬如軟骨。腦內(nèi)結(jié)節(jié)長大時，可阻塞室間孔，造成腦積水。常伴發(fā)腦血管畸形、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦膜瘤和錯構(gòu)瘤。皮脂腺瘤實際上是是起源于皮下組織內(nèi)的終末神經(jīng)纖維，由過度增生的結(jié)締組織所組成?？砂榘l(fā)視網(wǎng)膜晶體瘤、視神經(jīng)膠質(zhì)瘤、心臟橫紋肌瘤、其他臟器腫瘤和骨骼畸形等。
小兒結(jié)節(jié)性硬化綜合征的癥狀
以多器官的組織缺陷和錯構(gòu)瘤為特征的系統(tǒng)性疾病，臨床表現(xiàn)有以下幾方面：
本病臨床表現(xiàn)中以驚厥、皮脂腺瘤為突出癥狀。大多在10歲前發(fā)生癲癇和智能減退， 該病的發(fā)病年齡0-15歲，多數(shù)在10歲以下，男女比例為2-3:1，在人群中的發(fā)病率為1：5800-10000，但僅有1/3的病例有典型癥狀。
1.皮膚瘤 多在2～6歲病兒以面部皮脂腺瘤為常見，少數(shù)出生時即出現(xiàn)，青春期明顯。呈對稱性蝶形分布于鼻翼兩側(cè)及面額、兩頰、眼瞼等處。外形似小球狀，從針頭大小至豌豆大小，橙紅色的丘疹或小結(jié)節(jié)觸之較硬，富有血管和脂質(zhì)，壓之退色。部分可見甲周纖維瘤、顆粒狀斑、鯊皮斑或白斑、牛奶咖啡斑，分布于手臂、下肢及軀干。
2.智力低下:大約有90%的患兒智力低于正常水平。智力低下的程度可輕可重，一般3歲左右才表現(xiàn)出來，隨著年齡增長而逐漸明顯，語言發(fā)育也相應(yīng)遲緩。
3.神經(jīng)精神癥狀 90%以上患兒有癲癇樣發(fā)作或嬰兒痙攣癥發(fā)作，常為首發(fā)癥狀，常于嬰兒期至3歲內(nèi)發(fā)生。理解力與記憶力減退，呈進行性加重，嚴重者成為癡呆。部分病例可因腦室內(nèi)結(jié)節(jié)引起梗阻性腦積水，或顱內(nèi)腫瘤、血管畸形而導致的顱內(nèi)高壓癥及相應(yīng)體征。
4.視網(wǎng)膜病變：視網(wǎng)膜灰色或黃白色斑狀，視野出現(xiàn)盲點，視網(wǎng)膜晶體瘤，眼底有桑葚樣腫物，有折光;
5.內(nèi)臟腫瘤：有的病兒可在肝、脾、腎、腦、心或肺部發(fā)現(xiàn)腫瘤：腎囊腫和泌尿系畸形、腎臟混合腫瘤——錯構(gòu)瘤;心臟橫紋肌瘤、胃腸系統(tǒng)良性腫瘤等。
6.其他 患者可有牙釉質(zhì)凹限，尚可有甲狀旁腺、甲狀腺、胸腺、乳腺、腎上腺、卵巢、膀胱和子宮等部位的病變。
當病兒出現(xiàn)驚厥、皮脂腺瘤、智力低下和內(nèi)臟改變等典型表現(xiàn)時，可診斷為本病。因皮脂腺瘤早期不常見到，故在嬰兒有驚厥發(fā)作伴有皮膚白斑者應(yīng)疑及本病。此時應(yīng)行顱骨拍片、氣腦造影、CT檢查、腦電圖檢查等。
1998年國際結(jié)節(jié)性硬化癥協(xié)會委員會提出的TSC新的診斷標準：
1.主要指征：(1)面部血管平滑肌瘤或前額斑塊(2)非外傷性指(趾)甲或甲周纖維瘤(3)色素減退斑(≥3)(4)鯊革樣皮疹(結(jié)締組織痣)(5)多發(fā)性視網(wǎng)膜錯構(gòu)瘤結(jié)節(jié)(6)皮質(zhì)結(jié)節(jié)(7)室管膜下結(jié)節(jié)(8)室管膜下巨細胞星形細胞瘤(9)單個或多發(fā)的心臟橫紋肌瘤(10)多發(fā)性淋巴血管平滑肌瘤(11)腎血管平滑肌瘤
2.次要指征：(1)多發(fā)性、隨機分布的牙釉質(zhì)凹陷(2)錯構(gòu)瘤性直腸息肉(組織學證實)(3)骨囊腫(4)腦白質(zhì)放射狀移行束(放射學證實)(5)牙齦錯構(gòu)瘤(6)非腎性錯構(gòu)瘤(7)視網(wǎng)膜色素缺失斑(8)Confetti色素缺失斑(9)多發(fā)性腎囊腫
小兒結(jié)節(jié)性硬化綜合征的診斷
小兒結(jié)節(jié)性硬化綜合征的檢查化驗
各部位CT檢查：腦部CT可發(fā)現(xiàn)腦室周圍及皮層有密度增高影，此種改變出現(xiàn)較早?？稍谘?、腎臟、心臟、肝脾、肺部及腦發(fā)現(xiàn)良性腫瘤。
腦部X線：腦室周圍鈣斑、室壁內(nèi)小結(jié)節(jié)突出及腦萎縮等。顱骨拍片可見有散在的、不規(guī)則的如棉花團樣的鈣化點。伴顱內(nèi)腫瘤時可出現(xiàn)腦局灶癥狀與顱內(nèi)壓增高。
腦電圖檢查：腦電圖多不正常，隨病程發(fā)展而變化甚大，嬰兒時腦電圖常呈高峰節(jié)律紊亂。其他異常腦電圖還可表現(xiàn)為持續(xù)的局限性或彌漫性異常，可為棘波、尖波、棘慢波或慢波。
氣腦造影：可顯示腦室輕度擴張或有凸出的結(jié)節(jié)。
皮損：為軀干和肢體的脫色斑，稍遲才出現(xiàn)特征性的面痣，對稱性地分布于雙顴和鼻部，呈黃色或橘紅色，大小約1～10mm不等。
體格檢查 ：一般情況可，呆傻面容。眼眶周圍有蝶形斑塊或是紫褐色結(jié)節(jié)。
小兒結(jié)節(jié)性硬化綜合征的鑒別診斷
臨床表現(xiàn)和實驗室檢查如腦脊液等檢查，有助鑒別診斷;顱骨拍片、氣腦造影改變可助確診。
驚厥：是小兒時期常見的急癥，表現(xiàn)為突然發(fā)作的全身性或局限性肌群強直性和陣攣性抽搐。多數(shù)伴有意識障礙。小兒驚厥發(fā)病率為成人的10倍，尤以嬰幼兒多見。
神經(jīng)纖維瘤病：神經(jīng)纖維瘤病是一種少見的遺傳性疾病，其特征是皮膚色素沉著斑和多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤。約25-50%患者有陽性家族史。患者可在生后不久皮膚即出現(xiàn)色素沈著斑，呈牛奶咖啡色，逐漸增多或擴大。
小兒結(jié)節(jié)性硬化綜合征的并發(fā)癥
自閉癥：出現(xiàn)自閉癥者達 17~61%，而自閉癥患者中1~14%有結(jié)節(jié)性硬化癥。
癡呆： 理解力與記憶力減退，呈進行性加重，
顱內(nèi)高壓癥：可因腦室內(nèi)結(jié)節(jié)引起梗阻性腦積水，瘤或顱內(nèi)腫瘤、血管畸形而導致的顱內(nèi)高壓。
腫瘤：約半數(shù)患兒發(fā)生視網(wǎng)膜晶狀體瘤，皮膚、肺、腎、骨和心臟也可出現(xiàn)腫瘤。如：腎臟混合腫瘤、心臟橫紋肌瘤、胃腸系統(tǒng)良性腫瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、視網(wǎng)膜晶體瘤等。橫紋肌肌瘤是引起早天的一個重要原因，大多數(shù)有心臟病變的兒童在青春期前即死亡。
此外，還發(fā)現(xiàn)本病患者中有多種內(nèi)分泌異常。
小兒結(jié)節(jié)性硬化綜合征的預防和治療方法
預防措施包括避免近親結(jié)婚、攜帶者基因檢測、產(chǎn)前診斷和選擇性人工流產(chǎn)等防止患兒出生。
進行遺傳咨詢：
對于有家族病史的：要遺傳咨詢可以幫助患病成人進行選擇性生育。
婚前體檢在預防出生缺陷中起到積極的作用，作用大小取決于檢查項目和內(nèi)容，主要包括血清學檢查(如乙肝病毒、梅毒螺旋體、艾滋病病毒)、生殖系統(tǒng)檢查(如篩查宮頸炎癥)、普通體檢(如血壓、心電圖)以及詢問疾病家族史、個人既往病史等，做好遺傳病咨詢工作。在妊娠期產(chǎn)前保健的過程中需要進行系統(tǒng)的出生缺陷篩查，包括定期的超聲檢查、血清學篩查等，必要時還要進行染色體檢查。
由于大多數(shù)病例是由未患病父母發(fā)生了完全不能預測的基因突變所引起的。所以在妊娠期產(chǎn)前保健的過程中需要進行系統(tǒng)的檢查。X線檢查(妊娠5個月后)，對診斷胎兒骨骼畸形有利;
早診斷早治療是本病的防治關(guān)鍵。
小兒結(jié)節(jié)性硬化綜合征的西醫(yī)治療
(一)治療
本病征尚無特殊治療方法，主要是對癥治療。有嬰兒痙攣或癲癇發(fā)作者可依發(fā)作類型用抗癲癇藥物治療或選擇性進行癲癇外科治療。有腦腫瘤和顱內(nèi)高壓時可行外科手術(shù)切除，應(yīng)用脫水劑降低顱內(nèi)壓或分流術(shù)?；颊呷?a href="/w/%E8%82%BF%E7%98%A4" title="腫瘤">腫瘤直徑小于3.5-4.0cm則需每半年檢查一次B超。若腫瘤直徑大于3.5-4.0cm可考慮行預防性腎動脈栓塞或手術(shù)(如摘除或部分性腎切除)。若發(fā)現(xiàn)腦巨細胞星形細胞瘤進行性增大，可在癥狀出現(xiàn)前或局部浸潤前進行手術(shù)。腦脊液循環(huán)受阻可手術(shù)治療，面部皮脂腺瘤可行整容術(shù)。
(二)預后
本病病程進展緩慢部分患者預后不良，多數(shù)患者可存活數(shù)十年。死亡原因多為腦部病變所致，心臟橫紋肌瘤是重要死因之一。存活至成年者不多，因存活期不長，受胎能力低下，患病家系有自然消之趨向。腎功能衰竭、心力衰竭、癲癇持續(xù)狀態(tài)、呼吸衰竭等并發(fā)癥為主要死亡原因。
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