播散性血管內(nèi)凝血
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播散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)不是一個(gè)獨(dú)立的疾病，而是許多疾病發(fā)展過程中的一個(gè)重要的中間過程，其特征為血管內(nèi)凝血被激活，微循環(huán)血栓形成，大量消耗凝血因子和血小板，導(dǎo)致繼發(fā)性纖溶酶大量生成，臨床出現(xiàn)出血、臟器功能障礙、微血管病性溶血及休克等癥狀。
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播散性血管內(nèi)凝血-疾病描述
播散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)不是一個(gè)獨(dú)立的疾病，而是許多疾病發(fā)展過程中的一個(gè)重要的中間過程，其特征為血管內(nèi)凝血被激活，微循環(huán)血栓形成，大量消耗凝血因子和血小板，導(dǎo)致繼發(fā)性纖溶酶大量生成，臨床出現(xiàn)出血、臟器功能障礙、微血管病性溶血及休克等癥狀?！ ?/p>
播散性血管內(nèi)凝血-癥狀體征
DIC 發(fā)生后其主要癥狀、體征與原發(fā)病有關(guān)。應(yīng)強(qiáng)調(diào)DIC 為一動(dòng)態(tài)發(fā)展過程，在疾病發(fā)展的不同階段，臨床表現(xiàn)有很大差異。根據(jù)機(jī)體凝血和纖溶系統(tǒng)的不同狀態(tài)可分為3 期。
1.高凝期 往往僅在實(shí)驗(yàn)室檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)血液凝固性增高，急性型很難發(fā)現(xiàn)，慢性型較明顯。
2.消耗性低凝期
(1)出血：由于血漿凝血因子和血小板大量消耗，臨床上可見出血癥狀明顯。其特征是出血的廣泛程度和嚴(yán)重程度不能用原發(fā)病解釋。出血常見的部位是皮膚、腎、胃腸道，穿刺、手術(shù)部位和術(shù)后廣泛滲血等。早期有出血點(diǎn)、瘀斑，晚期可見大量瘀斑等。
(2)微血管栓塞：因受累血管不同而癥狀各異，皮膚可見出血性壞死或手指足趾壞疽；腎受累可引起血尿、少尿、尿閉、腎小管壞死、急性腎衰竭；肺內(nèi)微血管受累可出現(xiàn)呼吸功能不全，急性Ⅰ型呼衰多見；腦部受累可引起腦缺氧、水腫，臨床上可出現(xiàn)嗜睡、驚厥甚至昏迷等表現(xiàn)。
(3)休克：是DIC 較早出現(xiàn)的癥狀，用原發(fā)病不易解釋，抗休克治療效果較差。其原因主要為：①微血栓形成使回心血量減少，心排血量下降；②DIC 時(shí)，Ⅻ因子被活化，生成激肽釋放酶，緩激肽使小動(dòng)脈擴(kuò)張、血漿滲出，循環(huán)血容量下降；③低凝狀態(tài)引起出血使血容量進(jìn)一步減少；④血液濃縮，血漿黏稠度增加；
⑤纖溶時(shí)裂解出的纖維蛋白肽A(FPA)和B(FPB)可使小血管痙攣，加重休克。
(4)微血管病性溶血：DIC 時(shí)微血管內(nèi)出現(xiàn)纖維蛋白絲，導(dǎo)致紅細(xì)胞機(jī)械性損傷，出現(xiàn)紅細(xì)胞變形、碎片，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)微血管病性溶血性貧血。（圖2）
3.繼發(fā)纖溶期 臨床出血廣泛且嚴(yán)重，主因消耗大量凝血因子，血液處于低凝狀態(tài)，且繼發(fā)纖溶亢進(jìn)。FDP 抑制血小板聚集并有抗凝作用，加重出血，而休克、酸中毒也使疾病繼續(xù)惡化。
4.臨床分型 根據(jù)病程長(zhǎng)短分為：
(1)急性型：發(fā)病快，數(shù)小時(shí)或1～2 天，出血癥狀重，病情兇險(xiǎn)。
(2)慢性型：病程可達(dá)數(shù)月，很少有臨床癥狀，多表現(xiàn)為實(shí)驗(yàn)室檢查異常，如血小板計(jì)數(shù)減少。FDP 增高，3P 試驗(yàn)陽性等。
播散性血管內(nèi)凝血-疾病病因
許多疾病都可以引起DIC，最重要的是由于這些疾病過程的觸發(fā)，激活了內(nèi)、外源凝血途徑，從而導(dǎo)致DIC。常見病因見表1。
盡管有許多疾病可并發(fā)DIC，但臨床最常見于產(chǎn)科合并癥、全身重度感染、嚴(yán)重創(chuàng)傷、轉(zhuǎn)移性腫瘤等。
播散性血管內(nèi)凝血-病理生理
許多疾病發(fā)生發(fā)展過程中破壞了正常凝血、抗凝、纖溶系統(tǒng)的平衡，體內(nèi)即可出現(xiàn)止血、凝血和纖溶的異常。由于病理性凝血酶及纖溶酶的過度生成導(dǎo)致了DIC。其機(jī)制有以下幾個(gè)方面。
1.活化內(nèi)外凝血途徑 嚴(yán)重的細(xì)菌感染(產(chǎn)生內(nèi)毒素)、病毒感染、抗原-抗體復(fù)合物、手術(shù)創(chuàng)傷等引起血管內(nèi)皮細(xì)胞廣泛受損，血管基底膜及膠原纖維暴露，激活因子ⅩⅢ，從而激活內(nèi)源性凝血途徑；與此同時(shí)，手術(shù)、嚴(yán)重創(chuàng)傷時(shí)釋放的組織因子(TF)、病理性促凝物進(jìn)入血液循環(huán)后，在鈣離子的參與下，TF 與Ⅶ形成TF/Ⅶ復(fù)合物，繼而激活外源性凝血途徑。內(nèi)、外凝血途徑均可使Ⅹ活化為Ⅹa，后者與Va、Ca2＋、磷脂共同形成凝血酶原復(fù)合物，使凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟福焕^之使纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白，在微血管內(nèi)形成血栓。
2.單核-吞噬系統(tǒng)功能受損 在內(nèi)毒素、炎性細(xì)胞因子和補(bǔ)體活化的刺激下，單核巨噬細(xì)胞表面可表達(dá)活化TF，并可分泌TNF、IL-1 及血小板活化因子(PAF)。TNF、IL-1 可增加纖溶酶原激活物(tPA)和纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)的表達(dá)，并通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞凝血調(diào)節(jié)蛋白(TM)的生成，減少蛋白C(PC)的活化；另外，由于凝血酶的生成，抑制了單核-吞噬系統(tǒng)對(duì)活化凝血因子的清除，也促進(jìn)了血液的凝固。
3.抗凝機(jī)制減弱 正常凝血時(shí)機(jī)體有復(fù)雜的抗凝系統(tǒng)拮抗，通過體液和細(xì)胞兩方面起作用，保證血液在血管內(nèi)流通：內(nèi)皮細(xì)胞分泌TM 與凝血酶結(jié)合，消除了凝血酶對(duì)Ⅻ因子、纖維蛋白原和血小板的促凝作用。內(nèi)皮細(xì)胞還分泌一種組織因子途徑抑制物(TFPI)，可滅活TF/Ⅶa 復(fù)合物并抑制Ⅹa 活化，對(duì)維持微循環(huán)灌注起一定作用。病理狀態(tài)下，內(nèi)皮細(xì)胞受損，TM 作用減弱，從而使凝血酶的促凝活性增強(qiáng)，加速凝血；同時(shí)TM 減少也降低了蛋白C 的活化，Ⅷa 和Ⅴa 的滅活受抑；促凝物質(zhì)進(jìn)入血液循環(huán)，過度消耗TFPI，也是DIC 發(fā)生的機(jī)制之一。
4.纖維蛋白溶解的啟動(dòng)與增強(qiáng) 隨著體內(nèi)微血栓的廣泛形成，大量凝血因子和血小板被消耗。凝血酶在使纖維蛋白原變?yōu)槔w維蛋白的同時(shí)活化ⅩⅢ因子，并激活纖溶酶；凝血過程中形成Ⅹa 和Ⅻa 時(shí)脫下的碎片也可激活纖溶酶；血管內(nèi)皮受損時(shí)釋放tPA，也可激活纖溶酶并加強(qiáng)纖溶過程。纖溶酶原活化后可消化纖維蛋白原及纖維蛋白，形成相應(yīng)的降解產(chǎn)物，即FDP，具有抗凝和抗血小板聚集作用，從而加重了因消耗性凝血因子和血小板缺乏導(dǎo)致的出血(圖1)。
播散性血管內(nèi)凝血-診斷檢查
診斷：應(yīng)具有引起DIC 的基礎(chǔ)疾?。环螪IC 的臨床表現(xiàn)；有實(shí)驗(yàn)室診斷依據(jù)。1994 年第五屆中華血液學(xué)會(huì)全國(guó)血栓與止血學(xué)術(shù)會(huì)議制定的DIC 診斷標(biāo)準(zhǔn)可供參考。
1.臨床表現(xiàn)
(1)存在易引起DIC 的基礎(chǔ)疾病。
(2)有下列兩項(xiàng)以上臨床表現(xiàn)：
①多發(fā)性出血傾向。
②不宜用原發(fā)病解釋的微循環(huán)衰竭或休克。
③多發(fā)性微血管栓塞的癥狀和體征，如：皮膚、皮下、黏膜栓塞、壞死及早期出現(xiàn)的腎、肺、腦等臟器功能不全。
2.實(shí)驗(yàn)室檢查
(1)下列3 項(xiàng)以上異常：
①血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L 或呈進(jìn)行性下降(肝病、白血病患者血小板數(shù)可＜50×109/L)；或有下述2 項(xiàng)以上血漿血小板活化產(chǎn)物升高：β血小板球蛋白(β-TG)、血小板第Ⅳ因子(PF4)、血栓素B2(TXB2)或顆粒膜蛋白-140(GMP-140)。
②血漿纖維蛋白原含量＜1.5g/L 或進(jìn)行性下降或超過4g/L(白血病或其他惡性腫瘤患者＜1.8g/L，肝?。?.0g/L)。
③3P 試驗(yàn)陽性或血漿FDP＞20mg/L(肝病＞60mg/L)或D-二聚體水平升高(陽性)。
④凝血酶原時(shí)間縮短或延長(zhǎng)3s 以上或呈動(dòng)態(tài)變化(肝病患者PT 延長(zhǎng)5s 以上)。
⑤纖溶酶原含量及活性降低。
⑥抗凝血酶Ⅲ含量及活性降低(不適用于肝病)。
⑦血漿Ⅷ：C 活性＜50%(肝病必備)。
(2)疑難病例應(yīng)有以下1 項(xiàng)以上異常：
①Ⅷ：C 活性降低，vWF：Ag 升高，Ⅷ：C 與vWF：Ag 比值降低。
②血漿凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物(TAT)濃度升高或凝血酶原碎片1＋2(F1＋2)水平升高。
③血漿纖溶酶與纖溶酶抑制物復(fù)合物(PIC)濃度升高。
④血(尿)FPA 水平升高。
實(shí)驗(yàn)室檢查：分為篩查試驗(yàn)和確證試驗(yàn)。篩查試驗(yàn)主要是血小板、凝血因子消耗以及纖溶異常的證據(jù)，如血小板計(jì)數(shù)、PT、APTT、3P 試驗(yàn)、Fbg 和FDP 測(cè)定等；確證試驗(yàn)是為了找出關(guān)鍵的凝血酶和纖溶酶形成的證據(jù)。
其他輔助檢查：肺栓塞早期，X 線可有異常改變?！ ?/p>
播散性血管內(nèi)凝血-鑒別診斷
急性DIC 應(yīng)與血栓性血小板減少性紫癜(TTP)、原發(fā)纖溶和重型肝病相鑒別詳見表2?！ ?/p>
播散性血管內(nèi)凝血-治療方案
1.原發(fā)病的處理 原發(fā)病的處理是終止DIC 的主要措施。有些原發(fā)病，如產(chǎn)科的胎死宮內(nèi)、子癇等，終止妊娠并清除子宮，病情即可顯著好轉(zhuǎn)。
2.改善微循環(huán) 擴(kuò)容，吸氧，糾正酸中毒，給予血管擴(kuò)張劑等。
3.抗凝治療 適時(shí)應(yīng)用抗凝劑可阻斷DIC 的病理過程，減輕器官損傷并改善其功能，特別是在病因持續(xù)存在的情況下。
(1)肝素：臨床多應(yīng)用肝素鈉，其作用機(jī)制是增強(qiáng)AT-Ⅲ的抗凝活性，故給藥的前提條件是體內(nèi)有足夠的AT-Ⅲ。用藥時(shí)應(yīng)結(jié)合補(bǔ)充凝血因子。劑量：按每公斤體重5～10U/h 靜脈滴注，如治療后APTT 縮短，F(xiàn)DP 和D-二聚體水平下降，纖維蛋白原上升，說明抗凝有效；如上述指標(biāo)無改善，需加大肝素用量，直至出現(xiàn)滿意效果；如應(yīng)用后APTT 反而延長(zhǎng)，應(yīng)減少肝素用量。肝素治療應(yīng)持續(xù)至原發(fā)病清除或得到控制。肝素鈣(低分子肝素)：本藥抑制凝血酶的作用弱而抑制Ⅹa 的作用較強(qiáng)。注入體內(nèi)后不與內(nèi)皮細(xì)胞膜結(jié)合，皮下注射后生物利用度較高。LMWH 能促使內(nèi)皮細(xì)胞釋放TFPI，對(duì)AT-Ⅲ的依賴性較小，出血的副作用較少，半衰期長(zhǎng)，一般不需檢測(cè)。但本藥排泄主要通過腎，腎功能不全患者藥物清除半衰期延長(zhǎng)，故需謹(jǐn)慎應(yīng)用，腎衰患者應(yīng)用劑量可酌減至正常的1/3。LMWH(速必凝)正常劑量0.3～0.5ml，皮下注射，2 次/d。
禁忌證：①DIC 晚期，明顯纖溶亢進(jìn)；②活動(dòng)性出血，如潰瘍病出血，肺結(jié)核空洞咯血；③有出血傾向的嚴(yán)重肝病或高血壓腦病；④手術(shù)后或創(chuàng)面未經(jīng)良好止血者。肝素應(yīng)用時(shí)的檢測(cè)：普通肝素應(yīng)用時(shí)凝血時(shí)間(CT，試管法)不應(yīng)超過30min；控制APTT 不超過60～100s。肝素過量可用硫酸魚精蛋白(魚精蛋白)拮抗，一般可按1∶1 用藥，每次不宜超過50mg。1mg 硫酸魚精蛋白(魚精蛋白)中和肝素100U。
(2)低分子右旋糖酐500～1000ml/d，可解除紅細(xì)胞和血小板聚集，并可疏通微循環(huán)，擴(kuò)充血容量，用于早期DIC 及輕癥患者。
(3)AT-Ⅲ：可加強(qiáng)肝素的抗凝效果，文獻(xiàn)報(bào)道可按AT-Ⅲ30U/(kg?d)， 1～2 次/d 用藥，連用數(shù)天。
4.補(bǔ)充凝血因子及血小板 由于凝血因子和血小板消耗性減少導(dǎo)致機(jī)體廣泛出血，故輸注凝血因子和血小板，同時(shí)應(yīng)用肝素是安全的。目前多用成分輸血，常用的有：
(1)新鮮冰凍血漿(FFP)：含有豐富的凝血因子。
(2)血小板濃縮液：血小板計(jì)數(shù)低于20×109/L，或有顱內(nèi)出血傾向時(shí)應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充血小板。
(3) 凍干人纖維蛋白原(纖維蛋白原)：可每次～4g，因半衰期長(zhǎng)，可每2～3 天輸1 次，達(dá)到正常水平即可停用。但有人主張不用，因?yàn)镈IC 時(shí)是多個(gè)凝血因子缺乏，只給凍干人纖維蛋白原(纖維蛋白原)不但不能止血，反而影響病理觀察。
5.纖溶抑制劑 只可用于纖溶亢進(jìn)期，如氨甲環(huán)酸(止血環(huán)酸)100～200mg，2～3 次/d，靜脈輸注。
6.抗血小板藥物 DIC 時(shí)均有血小板凝集活化，使用肝素時(shí)聯(lián)合應(yīng)用抗血小板藥有利于阻斷DIC 的進(jìn)展。常用的藥物有噻氯匹定250mg，2 次/d。
7.腎上腺皮質(zhì)激素 DIC 時(shí)無常規(guī)應(yīng)用指征，應(yīng)視原發(fā)病情況而定。對(duì)各種變態(tài)反應(yīng)性疾病或合并有腎上腺皮質(zhì)功能不全者可應(yīng)用?！ ?/p>
播散性血管內(nèi)凝血-并發(fā)癥
常見有出血為主，其次為血栓、腎功能障礙、肺功能障礙、中樞神經(jīng)及肝功能障礙、休克、昏迷等?！ ?/p>
播散性血管內(nèi)凝血-預(yù)后及預(yù)防
預(yù)后：DIC 病死率為50%～80%，可因不同基疾病而異。
預(yù)防：積極治療原發(fā)病至關(guān)重要，對(duì)消除病因和誘因是中止血管內(nèi)凝血最主要措施，例如積極有效地控制感染及早清除膿腫等。
播散性血管內(nèi)凝血-流行病學(xué)
感染性疾病是DIC最主要最常見的病因，占DIC發(fā)病數(shù)30%；其次是惡性腫瘤，占DIC患者的24%～34%；產(chǎn)科居第3位，占DIC的4%～17%；手術(shù)和外傷占DIC 的1%～5%。富含組織因子的器官如：腦、胰腺、子宮等?？捎檬中g(shù)及創(chuàng)傷等促進(jìn)組織因子釋放，誘發(fā)DIC。
播散性血管內(nèi)凝血-保健貼士
積極治療原發(fā)病至關(guān)重要，對(duì)消除病因和誘因是中止血管內(nèi)凝血最主要措施，例如積極有效地控制感染及早清除膿腫等。
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