鹽酸阿糖胞苷
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【藥物名稱(chēng)】鹽酸阿糖胞苷 Cytarabine Hydrochloride［基］
【藥物別名】胞嘧啶阿拉伯糖苷，阿糖胞嘧啶、愛(ài)力生 Cytosine Arabinoside、Alexan
【拼音名】 YANSUAN ATANGBAOGAN
【英文名】 CYTOSINE ARABINOSIDE HYDROCHLORIDE
【分子式成分】化學(xué)名：1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H)-嘧啶酮鹽酸鹽。分子式：C9H13N3O5.HCl。分子量：279.68。
【制劑規(guī)格】粉針劑：50mg，100mg。水針劑：每支40mg；100mg；500 mg；1000 mg滴眼劑：0.1%。
【藥理毒理】
阿糖胞苷不存在于自然界，與生理性類(lèi)似物胞核苷（Cytidine）的區(qū)別在于其2′糖分子的位置上有OH基。迄今，本品仍為非急性淋巴細(xì)胞性白血病治療的首要藥物，并逐漸擴(kuò)大到某些急性淋巴細(xì)胞性白血病和惡性淋巴瘤。近年來(lái)，對(duì)其臨床藥代動(dòng)力學(xué)，耐藥機(jī)理，大跨度藥物劑量的使用問(wèn)題等，均有了新的研究?jī)?nèi)容。Ara-C進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)代謝產(chǎn)生的Ara-三磷酸胞苷（嘧啶核）（CTP）方有抗白血病活性。本品是一強(qiáng)力的DNA復(fù)制的抑制劑，其主要機(jī)理是競(jìng)爭(zhēng)性抑制DNA多聚酶，并插入到DNA鏈內(nèi)而終止DNA的活動(dòng)。Ara-CTP還可以改變細(xì)胞內(nèi)磷脂和糖蛋白的代謝，而致細(xì)胞毒性作用。曾有研究認(rèn)為，小劑量Ara-C具有白血病細(xì)胞誘導(dǎo)分化作用，但尚不十分肯定。近年實(shí)驗(yàn)研究表明，本品可使慢性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞的費(fèi)城（Ph′）染色體細(xì)胞減少。
【藥 動(dòng) 學(xué)】靜注后呈雙消除相，T1/2(約1h～3h，大多數(shù)在肝臟代謝。鞘內(nèi)注射后，腦脊液中的T1/2約為2h。
靜注Ara-C后，在血漿內(nèi)很快被Cytidine/deoxycytidine脫氨酶（由肝臟產(chǎn)生）脫氨而形成Ara-U，為無(wú)細(xì)胞毒的代謝產(chǎn)物，僅少數(shù)（＜5%～10%）以原形從腎排出。Ara-C在血漿內(nèi)的清除動(dòng)力學(xué)，一般呈雙相：T1/2α為7～10min，T1/2β為30～60min，有報(bào)告達(dá)2h。若大劑量注射，還有第3個(gè)清除時(shí)相T1/2γ為6h。血藥峰值濃度隨注射劑量不同而異，小劑量時(shí)為＜0.1mol/L，常規(guī)劑量時(shí)0.5～1.0 mol／L，中、大劑量20～100 mol/L以上。血漿Ara-C的濃度與臨床療效、抗白血病活性，甚至與細(xì)胞內(nèi)藥物濃度及細(xì)胞內(nèi)代謝產(chǎn)物量不一致。當(dāng)細(xì)胞攝取Ara-C后，在脫氧胞核苷激酶和核苷酶磷酸化激酶的作用下，形成Ara- CTP后方有抗白血病活性，其活性與Ara一CTP的濃度相關(guān)。
新近研究非急淋白血病病人誘導(dǎo)化療使用標(biāo)準(zhǔn)量（DA）方案（DNR加Ara-C 200mg/m2 靜滴，1/d×7），檢測(cè)Ara-C的藥物動(dòng)力學(xué)，平均血漿穩(wěn)態(tài)濃度（Css）為0.30mol／L，全身清除率（CI）為每平方米 L/h。男性的CI快于女性（139：131）。Ara-C的CI與治療前血液的WBC數(shù)和原始細(xì)胞百分率呈明顯正相關(guān)。但是，Ara-C的Css或CI與病人的治療結(jié)果無(wú)關(guān)。Ara-C的動(dòng)力學(xué)參數(shù)與病人的一些毒性指數(shù)之間亦無(wú)明顯相關(guān)性。
【耐藥機(jī)理】 通過(guò)細(xì)胞培養(yǎng)和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究，認(rèn)為Ara-C產(chǎn)生耐藥的機(jī)理如下：（1）細(xì)胞攝取Ara-C的量減少——由于跨膜核苷酸傳導(dǎo)系統(tǒng)的損傷，常規(guī)劑量的Ara-C不能充分進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)；（2）細(xì)胞內(nèi)參與Ara-C代謝的酶異常，使Ara-CTP形成減少——如脫氧胞核苷激酶缺乏，胞核苷脫氨酶太高。去磷酸化作用增加或Ara-CTP在細(xì)胞代謝增加，亦可使Ara-CTP減少；（3）DNA多聚酶變異，對(duì)Ara-CTP不敏感，甚或有抑制；（4）增殖期細(xì)胞群減少，產(chǎn)生動(dòng)力學(xué)耐藥。
【適 應(yīng) 證】急性淋巴細(xì)胞性及非淋巴細(xì)胞性白血病的誘導(dǎo)緩解期或維持鞏固期、慢性粒細(xì)胞性白血病的急變期，也可聯(lián)合用于非霍奇金淋巴瘤。也用于病毒性眼病如樹(shù)枝狀角膜炎、角膜虹膜炎、流行性角膜、結(jié)膜炎等。
【不良反應(yīng)】有白細(xì)胞減少、血小板減少和巨幼紅細(xì)胞性貧血等骨髓抑制，惡心、嘔吐亦為常見(jiàn)。此外，可出現(xiàn)口腔潰瘍、血栓靜脈炎和肝功能受損。
【相互作用】四氫尿苷可抑制脫氨酶，延長(zhǎng)阿糖胞苷血漿半衰期，提高血中濃度，起增效作用。本品可使細(xì)胞部分同步化，繼續(xù)應(yīng)用柔紅霉素、阿霉素、環(huán)磷酰胺及亞硝脲類(lèi)藥物可以增效。本品不應(yīng)與5-Fμ并用。
【用法用量】間歇靜注，每日按體重2mg/kg，分2次，5日～7日/療程，間歇7日～14日再重復(fù)用。持續(xù)靜滴，一般每日按體重0.5mg～1mg/kg，1h～24h內(nèi)滴注完，5日～7日/療程，間歇7日～14日再重復(fù)用。皮下注射，每次按體重1mg/kg，1次～2次/周，用于維持治療。
鞘內(nèi)注射，治療腦膜白血病50mg/次，2次～3次/周，2周～3周/療程；預(yù)防腦膜白血病每6周1次。
［藥物過(guò)量］采用中劑量或大劑量的阿糖胞苷治療時(shí)，部分患者可能發(fā)生嚴(yán)重的胃腸道及神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，如胃腸道潰瘍、胃腸囊樣積氣、壞死性結(jié)腸炎、周?chē)窠?jīng)病變、大腦或小腦功能障礙如性格改變、肌張力減退、癲癇、嗜睡、昏迷、定向力障礙、眼球震顫、語(yǔ)音失調(diào)、步態(tài)不穩(wěn)；其他尚可發(fā)生出血性結(jié)膜炎、皮疹、脫發(fā)、脫皮、嚴(yán)重心肌病、肺膿瘍毒血癥等。
如出現(xiàn)上述各項(xiàng)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，應(yīng)立即停用阿糖胞苷，并即采用各種有效措施治療，給患者腎上腺皮質(zhì)激素可能減輕中劑量或大劑量阿糖胞苷的不良反應(yīng)。
【注意事項(xiàng)】妊娠D類(lèi)，孕婦、哺乳期婦女禁用。肝腎功能異常、年老體弱者慎用。應(yīng)用本品時(shí)，宜適當(dāng)增加病人的液體攝入量，使尿液保持堿性。
［生產(chǎn)廠(chǎng)家］北京醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)藥廠(chǎng)
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