生物化學(xué)與分子生物學(xué)/鈣磷代謝的調(diào)節(jié)
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體內(nèi)鈣、磷代謝的平衡主要由甲狀旁腺素、1,25-(OH)2D3和降鈣素來(lái)調(diào)節(jié)。
(一)甲狀旁腺素(Parathormone,PTH)
1.合成及分泌
甲狀旁腺素是由甲狀旁腺主細(xì)胞合成和分泌的一種單鏈多肽激素,成熟PTH含84個(gè)氨基酸殘基,分子量約為9500。是維持血鈣恒定的主要激素。
PTH的合成遵循典型的胞內(nèi)多肽合成途徑。首先合成的是含115個(gè)氨基酸的前甲狀旁腺激素原(Pre Pro PTH)。在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)切除N端25個(gè)氨基酸的信號(hào)肽,降解為激素原(Pro PTH),含90個(gè)氨基酸殘基,無(wú)生理活性。Pro PTH在高爾基體中進(jìn)一步切去N端6個(gè)氨基酸殘基,組裝為成熟的、具生物活性的PTH分泌顆粒。(圖12-4)。
圖12-4 PTH及其前體的合成、分泌及代謝
完全相同的生物活性。主要受體結(jié)合位點(diǎn)在1-6,它的切除會(huì)導(dǎo)致全部生物活性喪失。C-未端片斷不具有生物活性,但決定PTH的免疫原性,這在PTH放射免疫測(cè)定時(shí)應(yīng)注意。
PTH在血液中的半衰期僅數(shù)分鐘,甲狀旁腺細(xì)胞內(nèi)PTH的儲(chǔ)存亦有限。因而,分泌細(xì)胞不斷進(jìn)行PTH的合成及分泌。血鈣是調(diào)節(jié)PTH水平的主要因素,血鈣不僅調(diào)節(jié)PTH的分泌,而且影響PTH的降解。低血鈣的即刻效應(yīng)(幾秒鐘內(nèi))是刺激貯存的PTH的釋放,而持續(xù)作用主要是抑制PTH的降解速度。后者是調(diào)節(jié)外周血PTH水平的主要機(jī)制。當(dāng)血Ca2+水平下降時(shí),體內(nèi)PTH降解速度減慢,血中PTH水平增高。此外,1,25-(OH)2D3與PTH分泌也有關(guān)系,當(dāng)血中1,25-(OH)2D3增多時(shí),PTH的分泌減少,降鈣素則可促進(jìn)PTH分泌。一方面是通過(guò)降低血鈣的間接作用,另一方面可直接刺激甲狀旁腺分泌PTH。
(二)生理作用
PTH作用的靶器官是腎臟,骨骼和小腸。PTH作用于靶細(xì)胞膜上腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng),增加胞漿內(nèi)cAMP及焦磷酸鹽(PPi)的水平。前者促進(jìn)線粒體內(nèi)Ca2+向胞漿透出,后者則作用于細(xì)胞膜外側(cè),增加Ca2+向細(xì)胞內(nèi)透入,使細(xì)胞漿Ca2+濃度升高,于是細(xì)胞膜上的“鈣泵”被激活,將Ca2+大量輸送到細(xì)胞外液。PTH作用的總效應(yīng)是升高血鈣。
1.對(duì)骨的作用
PTH具有促進(jìn)成骨和溶骨的雙重作用。實(shí)驗(yàn)研究表明小劑量PTH可促進(jìn)成骨作用,而大劑量則可促進(jìn)溶骨作用。PTH可刺激骨細(xì)胞分泌胰島素樣生長(zhǎng)因子I(IGF桰),從而促進(jìn)骨膠原和基質(zhì)的合成,利于成骨作用。臨床上利用此作用,給骨質(zhì)疏松癥患者連續(xù)使用小劑量PTH治療,取得良好療效。另一方面PTH能使骨組織中破骨細(xì)胞的數(shù)量和活性增加,破骨細(xì)胞分泌各種水解酶,并且產(chǎn)生大量乳酸和檸檬酸等酸性物質(zhì),使骨基質(zhì)及骨鹽溶解,釋放鈣和磷到細(xì)胞外液。但PTH只引起血鈣升高;而血磷卻減少,其原因在于PTH對(duì)腎臟的作用。
2.對(duì)腎臟的作用
PTH對(duì)腎臟作用出現(xiàn)最早,主要是增加腎近曲小管對(duì)Ca2+的重吸收,降低腎磷排泄閾并抑制腎小管對(duì)磷的重吸收。其機(jī)理是通過(guò)細(xì)胞膜受體和cAMP系統(tǒng),改變細(xì)胞膜對(duì)Ca2+通透性,使Ca2+內(nèi)流增多、胞漿內(nèi)Ca2+濃度升高,減低腔面對(duì)Na+通透性,Na+桯+交換減少,Na+、HCO3-排出增多,磷排出也相應(yīng)增加。同時(shí),通過(guò)漿膜面的“鈣泵”使Ca2+進(jìn)入血液,其結(jié)果使尿鈣減少,尿磷增多,最終使血鈣升高,血磷降低。
3.對(duì)小腸的作用
PTH對(duì)小腸的鈣、磷吸收的影響,一般認(rèn)為是通過(guò)激活腎臟1α-羥化酶,促進(jìn)1,25-(OH)2D3的合成而間接發(fā)揮作用的,此效應(yīng)出現(xiàn)得較為緩慢。
(二)1,25-(OH)2D3
1.合成及調(diào)節(jié)
1,25-(OH)2D3是一種激素,由維生素D3在體內(nèi)代謝生成,是維生素D3在體內(nèi)的主要生理活性形式。維生素D3及其前體在皮膚、肝、腎等經(jīng)過(guò)一系列的酶促反應(yīng)生成1,25-(OH)2D3,再經(jīng)血液運(yùn)輸?shù)叫∧c、骨及腎等靶器官發(fā)揮生理作用。
皮膚:膽固醇代謝中間產(chǎn)物在皮膚分布較多。在紫外線照射下先轉(zhuǎn)變?yōu)榍熬S生素D3(previtamin D3),后者在體溫條件下經(jīng)36小時(shí)自動(dòng)異構(gòu)化為維生素D3(圖12-5)。
圖12-5 維生素D3的生成
(2)肝臟:皮下轉(zhuǎn)化生成及腸道吸收的維生素D3入血后,與維生素D結(jié)合蛋白(DBP)結(jié)合運(yùn)送到肝臟,在肝細(xì)胞微粒體中維生素D-25羥化酶催化,轉(zhuǎn)變?yōu)?5-(OH)D3。維生素D-25羥化酶受產(chǎn)物25-(OH)D3的反饋抑制。合成的25-(OH)D3再與DBP結(jié)合而運(yùn)輸,它是血漿中維生素D3的主要形式。
(3)腎臟:肝臟生成的25-OH)D3經(jīng)血運(yùn)往腎臟,在腎近曲小管上皮細(xì)胞線粒體內(nèi)1α-羥化酶系(包括黃素酶、鐵硫蛋白和細(xì)胞色素P450)的作用下,轉(zhuǎn)變成1,25-(OH)2D3。此外,腎臟中還有24,25-(OH)2D3及1,24,25-(OH)2D3等代謝產(chǎn)物。其活性均較弱。(圖12-6)。
圖12-6 維生素D3的代謝
(4)調(diào)節(jié):1,25-(OH)2D3的合成受多種因素影響和調(diào)控。主要通過(guò)1α-羥化酶調(diào)節(jié),主要影響因素有PTH、血液和細(xì)胞外液磷酸鹽濃度、1,25-(OH)2D3及血鈣等。
PTH是1α-羥化酶的主要調(diào)節(jié)者。PTH能促進(jìn)1α-羥化酶合成,抑制24α-羥化酶,從而使25-(OH)D3轉(zhuǎn)變?yōu)?,25-(OH)2D3增多,轉(zhuǎn)變?yōu)?4,25-(OH)2D3減少。低血鈣由于使PTH升高而刺激1,25-(OH)2D3的生成。低血磷可刺激1α-羥化酶活性,且低血磷刺激1,25-(OH)2D3合成作用不依賴于PTH。此外,維生素D3不僅不受1α-羥化酶作用,而且還抑制1α-羥化酶。
2.1,25—OH)2D3的生理作用
1,25-(OH)2D3作用的靶器官是小腸、骨,而對(duì)腎臟作用較弱。
(1)對(duì)小腸的作用:1,25-(OH)2D3能促進(jìn)小腸對(duì)鈣、磷的吸收,這是其最主要的生理功。1,25-(OH)2D3與小腸粘膜細(xì)胞內(nèi)的特異胞漿受體結(jié)合,進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi),促進(jìn)DNA轉(zhuǎn)錄生成mRNA,從而使鈣結(jié)合蛋白(calciumbinding protein,CaBp)和 Ca2+-Mg2+ATP酶)合成增高。從而使進(jìn)Ca2+的吸收轉(zhuǎn)運(yùn)。同時(shí)1,25-(OH)2D3可影響小腸粘膜細(xì)胞膜磷脂的合成及不飽合脂肪酸的量,增加Ca2+的通透性,利于腸腔內(nèi)Ca2+的吸收。1,25—OH)2D3促進(jìn)Ca2+吸收同時(shí)伴隨磷吸收的增強(qiáng),但對(duì)磷吸收的作用機(jī)制尚未了解清楚。
(2)對(duì)骨的作用,1,25-(OH)2D3對(duì)骨亦有溶骨和成骨的雙重作用。體外實(shí)驗(yàn)證明,1,25-(OH)2D3能刺激破骨細(xì)胞活性和加速破骨細(xì)胞的生成,從而促進(jìn)溶骨作用。在體內(nèi)則與PTH協(xié)同作用,促進(jìn)破骨細(xì)胞增生,并增強(qiáng)其破骨作用。另一方面,由于1,25-(OH)2D3增加小腸對(duì)鈣、磷的吸收,提高血鈣、血磷,又促進(jìn)鈣化。同時(shí),1,25-(OH)2D3還刺激成骨細(xì)胞分泌膠原等,促進(jìn)骨的生成。所以,在鈣、磷供應(yīng)充足時(shí),1,25-(OH)2D3主要促進(jìn)成骨。當(dāng)血鈣降低、腸道鈣吸收不足時(shí),主要促進(jìn)溶骨,使血鈣升高。
(3)對(duì)腎的作用1,25—(OH)2D3可促進(jìn)腎小管對(duì)鈣、磷的重吸收。但此作用較弱,處于次要地位。只在骨骼生長(zhǎng)和修復(fù)期,鈣、磷供應(yīng)不足情況下較明顯。
1,25-(OH)2D3總的調(diào)節(jié)效果是使血鈣、血磷增高。
(三)降鈣素(CalcitoninCT)
1.化學(xué)本質(zhì)
降鈣素是由甲狀腺濾泡旁細(xì)胞(又稱C細(xì)胞)所分泌的一種單鏈多肽類激素,由32個(gè)氨基酸組成,分子量為3500。N-末端1,7位氨基酸為半胱氨酸,以二硫鍵相連,形成一個(gè)封閉環(huán),C-末端為脯氨酸。分子內(nèi)部的氨基酸順序變化較大,不同種類CT,32個(gè)氨基酸中只有9個(gè)位置是相同的(圖127)。但從體結(jié)構(gòu)來(lái)看,這幾種CT的結(jié)構(gòu)又很相似,其所有親水和疏
圖12-7 豬、牛、鮭魚和人類降鈣素的共性結(jié)構(gòu)
水氨基酸殘基的位置相對(duì)固定。如疏水基的酪氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸在分子中有規(guī)律的間隔出現(xiàn)(4、9、12、16、19、22位),帶電荷的酸性氨基酸都在15和30位上。如天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸。所以每種CT對(duì)各種哺乳動(dòng)物都有生物活性。一般認(rèn)為CT生物活性有賴于分子中32個(gè)氨基酸結(jié)構(gòu)的完整性,目前對(duì)此說(shuō)法有一些新的見解,并取得一些新進(jìn)展。例如人工合成一種自1922氨基酸殘基單個(gè)缺失或片斷缺失的鮭魚CT同類物,其降鈣作用為天然鮭魚CT的2倍。
2.CT的合成與分泌
在人甲狀腺C細(xì)胞中以CT mRNA為模板的最初翻譯產(chǎn)物是分子量約15000的蛋白,經(jīng)過(guò)修飾先轉(zhuǎn)變?yōu)榉肿恿?2000的產(chǎn)物,最后轉(zhuǎn)變?yōu)?500的成熟CT。血鈣是影響CT分泌的主要因素。血鈣升高可刺激CT的分泌。血鈣降低則抑制CT的分泌,但CT合成的速度不受影響,因而細(xì)胞內(nèi)CT含量增高。甲狀旁腺功能低下患者,其C細(xì)胞中CT含量亦增多。
3.CT的生理功能
CT作用的靶器官也主要為骨和腎,其作用與PTH相反,其作用是抑制破骨作用,抑制鈣、磷的重吸收,降低血鈣和血磷。
目前已發(fā)現(xiàn)在骨、腎、腸粘膜、精子等細(xì)胞上有CT受體,CT與受體結(jié)合激活腺苷酸環(huán)化酶,通過(guò)cAMP發(fā)揮生物效應(yīng)。近來(lái)發(fā)現(xiàn)隨著細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加而出現(xiàn)CT的功能效應(yīng),有人提出Ca2+是CT作用于破骨細(xì)胞的第二信使。
(1)CT對(duì)骨的作用:CT直接抑制破骨細(xì)胞的生成,又可加速破骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成骨細(xì)胞,因而增強(qiáng)成骨作用,抑制骨鹽溶解、降低血鈣、血磷濃度。
(2)CT對(duì)腎的作用:CT直接抑制腎小管對(duì)鈣、磷離子的重吸收,從而使尿磷,尿鈣排出增多,同時(shí)還可通過(guò)抑制腎1α-羥化酶而減少1,25-(OH)2D3的生成而間接抑制腸道對(duì)鈣、磷的吸收率,結(jié)果使血漿鈣、磷水平下降。
(3)對(duì)小腸作用:通過(guò)抑制1,25-(OH)2D3生成間接抑制鈣的吸收,一般認(rèn)為無(wú)直接作用。
綜上可見,PTH,1,25-(OH)2D3、及CT均可調(diào)節(jié)鈣、磷代謝,三者相互協(xié)調(diào),相互制約、以維持血中鈣、磷的動(dòng)態(tài)平衡。三者對(duì)鈣、磷代謝的調(diào)總結(jié)于表12-2。
表12-2 三種激素對(duì)鈣、磷代謝的調(diào)節(jié)
PTH | 1,25-(OH)2D3 | CT | |
血鈣 | ↑ | ↑ | ↓ |
血磷 | ↓ | ↑ | ↓ |
小腸鈣吸收 | ↑ | ↑↑ | ↓ |
小腸磷吸收 | ↑ | ↑ | ↓ |
腎鈣重吸收 | ↓ | ↑ | ↓ |
溶腎作用 | ↑↑ | ↑ | ↓ |
成骨作用 | ↑ | ↑ | ↑ |
鈣、磷與骨的鈣化及脫鈣 | 鎂的代謝 |
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