小兒血管性血友病
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血管性血友病(von Willebrand disease，vWD)是一種復(fù)雜的止血功能缺陷的出血性疾病。1926年Erik von Willebrand首次報(bào)道本病，認(rèn)為是血小板功能異?；?a href="/index.php?title=%E8%A1%80%E7%AE%A1%E5%BC%82%E5%B8%B8&action=edit&redlink=1" class="new" title="血管異常（尚未撰寫(xiě)）" rel="nofollow">血管異常所致。小兒患者常因家族遺傳引起，是一類(lèi)較常見(jiàn)的遺傳性出血性疾病，男女都可罹病?，F(xiàn)已明確von Willebrand Factor(vWF)質(zhì)或量的異常引起vWD，伴有因子Ⅶ促凝血活性(Ⅷ∶C)降低。臨床上有程度不一的皮膚黏膜出血傾向，血小板黏附性降低，出血時(shí)間延長(zhǎng)。獲得性血管性血友病可在多種疾病的基礎(chǔ)上發(fā)生，少數(shù)患者可無(wú)基礎(chǔ)疾病。小兒少見(jiàn)。
目錄 |
小兒血管性血友病的病因
(一)發(fā)病原因
血管性血友病是一種因von Willebrand因子(vWF)質(zhì)或量的異常而導(dǎo)致的出血性疾病。目前普遍認(rèn)為本病是最常見(jiàn)的先天性出血性疾病。
遺傳性血管性血友病:多數(shù)患者為常染色體顯性遺傳，少數(shù)為常染色體隱性遺傳。男女均可患病，雙親都可遺傳。在遺傳性出血性疾病中，其發(fā)病率可能僅次于血友病，約為 (4~10)/10 萬(wàn)，為最多見(jiàn)的遺傳性出血性疾病。但在我國(guó)本病的發(fā)生率較低。
獲得性血管性血友病:是一種獲得性出血性疾病，可在多種疾病的基礎(chǔ)上發(fā)生，少數(shù)患者可無(wú)基礎(chǔ)疾病。小兒少見(jiàn)，多繼發(fā)于淋巴系統(tǒng)增生性疾病、獲得性單株γ球蛋白及其他免疫失調(diào)性疾病，無(wú)出血家族史。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.遺傳性血管性血友?。?/p>
vWF是一種多聚體糖蛋白，受第12號(hào)染色體上基因的調(diào)控，長(zhǎng)180kb。它由內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞合成，由最初合成的前-前vWF形成vWF二聚體，最后形成vWF多聚體，儲(chǔ)存在內(nèi)皮細(xì)胞的Weibel-Palade小體和血小板α顆粒中。內(nèi)皮細(xì)胞合成的vWF大部分以持續(xù)性方式分泌，與基質(zhì)有強(qiáng)的結(jié)合能力，在血小板黏附于血管內(nèi)皮的過(guò)程中起重要作用。vWF減少時(shí)，因子Ⅷ的降解加快，Ⅷ∶C活性受到影響。在血管壁剪切力較高的小動(dòng)脈，血小板黏附于損傷的內(nèi)皮細(xì)胞下組織要依賴(lài)vWF的存在，vWF起著連接血小板膜表面和內(nèi)皮下結(jié)締組織的作用。vWF水平減低或功能異常時(shí)，血小板不能黏附于受損的血管壁，臨床上出現(xiàn)皮膚、粘膜自發(fā)性出血或損傷后出血不止。
vWD各型發(fā)病機(jī)制不同：
1型是vWF基因發(fā)生錯(cuò)義突變、無(wú)義突變，引起vWF蛋白水平下降。分為常染色體隱性或顯性遺傳兩種，前者較少見(jiàn)，臨床表現(xiàn)極嚴(yán)重。
2A型是vWF分子上28外顯子發(fā)生錯(cuò)義突變。2B型因vWF分子上與GPIb結(jié)合的位點(diǎn)發(fā)生錯(cuò)義突變，vWF大多聚體與之結(jié)合增強(qiáng)，在血漿中易被清除。呈常染色體顯性遺傳。
3型突變方式為無(wú)義突變、基因缺失或mRNA表達(dá)缺陷。血漿及血小板中很少或幾乎沒(méi)有vWF蛋白。為常染色體隱性遺傳，患者異常的vWF基因來(lái)自于父母雙方。
2.獲得性血管性血友病
涉及多種發(fā)病機(jī)制。最常見(jiàn)的是產(chǎn)生具有 vW 活性的抑制物，主要為 IgG ，也可為 IgA 及 IgM ;其次為腫瘤細(xì)胞吸附 vWF ，使血漿 vWF 減少。
小兒血管性血友病的癥狀
1. 臨床特點(diǎn)：表現(xiàn)為出血傾向。大多數(shù)患兒嬰幼兒時(shí)期即有出血傾向，出血嚴(yán)重程度不一。出血傾向隨年齡增長(zhǎng)可自行減輕。
①多以皮膚黏膜尤其是鼻、牙跟出血、皮膚淤斑等。外傷、手術(shù)如拔牙、扁桃體摘除術(shù)后有過(guò)度出血。
④女性患兒發(fā)育到青春期可能出現(xiàn)月經(jīng)過(guò)多。
⑤患兒可有關(guān)節(jié)、軟組織出血，極少數(shù)因顱內(nèi)出血而危及生命。
2.臨床分型 根據(jù)vWF交叉免疫電泳結(jié)果分為3型。
①1型：vWD量的異常。出血嚴(yán)重，可危及生命。
②2型：vWD質(zhì)的異常。2型又分種亞型
2B型：缺乏大多聚體且與血小板GPI b親和性增加者;
2M型：vWF與血小板GPI b結(jié)合力降低者;
2N型：vWF與因子Ⅷ結(jié)合力降低者。其臨床表現(xiàn)非常類(lèi)似于輕型血友病A。
③3型：vWD患者血漿及血小板中多聚體通常檢測(cè)不出或僅為低濃度水平。
診斷：
根據(jù)皮膚黏膜出血史，創(chuàng)傷或手術(shù)時(shí)有過(guò)度出血史，女孩有月經(jīng)過(guò)多史，有家族史者符合常染色體遺傳規(guī)律，應(yīng)考慮本病的可能。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)室檢查出血時(shí)間(出血出血時(shí)間延長(zhǎng)為本病主要特點(diǎn)，用IVY法較敏感。輕型病人出血時(shí)間可以正常，需反復(fù)多次檢查)，部分凝血活酶時(shí)間，血小板黏附率，阿斯匹林耐量試驗(yàn)，瑞斯托霉素聚集試驗(yàn)等可輔助診斷。RIPA、vWF交叉免疫電泳及vWF∶Ag多聚體分析有助于vWD分型。診斷要排除排除血小板功能缺陷性疾病。
小兒血管性血友病的診斷
小兒血管性血友病的檢查化驗(yàn)
vWD部分患者可完全正常。同一患者在不同時(shí)期檢驗(yàn)結(jié)果也可能不同，因此有必要重復(fù)檢測(cè)。
1.血小板形態(tài)及計(jì)數(shù)正常。少數(shù)病人(2型vWD)可有血小板減少。
2. 白陶土部分凝血活酶時(shí)間輕度延長(zhǎng)，凝血活酶生成不良。
3.出血時(shí)間(Ivy法)延長(zhǎng)，輕型病人出血時(shí)間可以正常，需反復(fù)多次檢查。
4.血漿中凝血因子檢查 vWF∶Ag減低或正常，因子Ⅷ降低，部分2型vWD正常。用放射免疫電泳法及SDS聚丙乙酰凝膠電泳法可分析因子ⅧR∶Ag不同分子量的聚合物。
5.血小板功能檢查 血小板黏附率降低或正常，vWF∶RcoF減低，2N型多正常。
6.血小板滯留(retention)試驗(yàn)采用Bowie法結(jié)果異常，而其他方法可以正常
7.阿司匹林耐量試驗(yàn)陽(yáng)性。即口服阿司匹林0.6g后2小時(shí)及4 小時(shí)測(cè)BT比服藥前延長(zhǎng)2分鐘以上.
8.分型檢查
(1)vWF交叉免疫電泳，除1型外，其他類(lèi)型可出現(xiàn)異常免疫沉淀圖形。
(2)瑞斯托霉素誘導(dǎo)的血小板聚集反應(yīng)(RIPA)減低，重癥者幾乎不發(fā)生聚集。2B型增高。可作為本病輕型或亞臨床型的一種診斷方法。
(3) 血漿中及血小板中vWF∶Ag多聚體分析：1型為多聚體分布正常，2A型為大和中等大小多聚體缺乏，2B型為大多聚體缺乏，但存在部分中等大小多聚體，2M和2N型為多聚體分析正常，3型多聚體缺如。
9. 根據(jù)臨床選擇必要的檢查，如B超和X線(xiàn)檢查等。
小兒血管性血友病的鑒別診斷
1.兩種血管性血友病鑒別：
出血傾向相似，VW因子明顯減少。獲得性vWD無(wú)出血家族史，常有原發(fā)病的癥狀， vWF的Ristocetin輔因子活性(vWF∶RcoF)、vWF∶Ag及因子Ⅶ活性降低可于遺傳性vWD鑒別。
2.本病尚需與下列疾病相鑒別：
血小板型vWD(Pseudo-vWD) 因血小板GPIb受體異常與vWF結(jié)合力增強(qiáng)，因而使血漿內(nèi)的VW因子缺乏，引起類(lèi)似血管性血友病的表現(xiàn)，需加以區(qū)別。有中等程度的血小板計(jì)數(shù)減少，出血時(shí)間延長(zhǎng)，因子Ⅷ及vWF∶Ag減少，大多聚體缺乏，RIPA增強(qiáng)。此型與2B型vWD相似，但后者血小板計(jì)數(shù)正常。
血友病甲 為X-連鎖隱性遺傳，以肌肉關(guān)節(jié)出血為主，出血時(shí)間正常，凝血時(shí)間多延長(zhǎng)。因子Ⅷ∶C下降，vWF∶Ag正常。與vWD的鑒別需依靠實(shí)驗(yàn)室檢查。
巨血小板綜合征 因血小板膜GPIb缺乏，血小板減少伴外周血涂片血小板巨大為其特點(diǎn)，vWF∶As正常，出血時(shí)間延長(zhǎng)。
血管性假血友病：是遺傳性出血性疾病的最常見(jiàn)類(lèi)型， 為常染色體顯性遺傳。該病患者的血液中幫助控制出血的馮維勒布蘭德因子(vWF)質(zhì)或量的異常引起血小板功能障礙，因此凝血和止血時(shí)間變長(zhǎng)。血管性假血友病通常沒(méi)有其它出血性疾病嚴(yán)重，許多血管性假血友病患者可能不知道自己有這種病,因?yàn)樗麄兊某鲅Y狀很輕。對(duì)絕大多數(shù)患者而言,此病對(duì)他們的生命影響很小或沒(méi)有損害,除非嚴(yán)重受傷或需要手術(shù)。實(shí)驗(yàn)室檢查可借助于阿司匹林耐量試驗(yàn)、血小板對(duì)瑞斯托霉素的誘導(dǎo)無(wú)凝集反應(yīng)及vWF因子抗原(vWF∶Ag)測(cè)定等鑒別。
血小板功能障礙性疾?。盒枧c輕型的血管性血友病相區(qū)別。輕型VWD經(jīng)輸入新鮮血漿或冷沉淀物，可使出血好轉(zhuǎn)，出血時(shí)間及因子Ⅷ的有關(guān)活性恢復(fù)正常，而血小板功能障礙性疾病則療效不明顯。
小兒血管性血友病的并發(fā)癥
過(guò)度出血可并發(fā)貧血;嚴(yán)重者可并發(fā)休克;
可并發(fā)關(guān)節(jié)軟組織出血，關(guān)節(jié)出血可見(jiàn)關(guān)節(jié)腫脹，壓痛，活動(dòng)障礙。
偶有血尿、胃腸道出血，并發(fā)顱內(nèi)出血而危及生命者。
小兒血管性血友病的預(yù)防和治療方法
預(yù)防患病或是攜帶者的出生：
根據(jù)本組疾病的遺傳方式，對(duì)患者的家族成員需進(jìn)行篩查，以確定其中病人和攜帶者，并對(duì)他們進(jìn)行有關(guān)本組疾病的遺傳咨詢(xún)，使他們了解遺傳規(guī)律。婚前最好到醫(yī)院做血友病基因的檢查，確定出生的后代是否有患血友病的可能。 對(duì)家族中的孕婦要采用基因分析法進(jìn)行產(chǎn)前診斷。應(yīng)用PCR技術(shù)通過(guò)時(shí)早孕婦女羊水或絨毛的檢測(cè)，能對(duì)疑有vWDⅡ型及Ⅰ型中的極嚴(yán)重病例進(jìn)行準(zhǔn)確的胎兒產(chǎn)前診斷。
對(duì)已經(jīng)患病的患兒：
應(yīng)自幼養(yǎng)成安靜生活習(xí)慣，加強(qiáng)護(hù)理，以減少和避免外傷出血，避免外傷及肌內(nèi)注射，避免使用阿司匹林、非類(lèi)固醇類(lèi)抗感染藥物及其他影響血小板聚集的藥物。如因患外科疾病需做手術(shù)治療，應(yīng)注意在術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后輸血或補(bǔ)充所缺乏的凝血因子。如是獲得性的，要積極治療原發(fā)病，具體的根據(jù)具體的疾病區(qū)別對(duì)待。
小兒血管性血友病的西醫(yī)治療
(一)治療
遺傳性血管性血友病為先天性遺傳性疾病，尚無(wú)根治療法。治療目的即糾正出血時(shí)間和凝血異常，提高血漿中vWF和因子Ⅷ水平。因出血時(shí)間只與大分子多聚體有關(guān)，因此vWF的來(lái)源及多聚體組成成分非常重要。獲得性血管性血友病主要是針對(duì)原發(fā)病的治療。
1.支持療法：患兒需加強(qiáng)護(hù)理避免外傷，除有抑制性抗體、病情不穩(wěn)定、小于3歲的患兒外，均可使用家庭治療。患者及其家屬應(yīng)接受有關(guān)疾病的病理、生理、診斷以及治療知識(shí)的教育，并在專(zhuān)業(yè)醫(yī)師的指導(dǎo)下進(jìn)行注射技術(shù)的培訓(xùn)，掌握熟練的操作技術(shù)，以便在患者出血時(shí)能夠盡早實(shí)施因子治療，以防止大血腫的形成、畸形或殘疾的發(fā)生。并應(yīng)該有專(zhuān)業(yè)醫(yī)師定期隨訪(fǎng)、咨詢(xún)和指導(dǎo)。禁用阿司匹林、雙嘧達(dá)莫等抗血小板藥物，慎用抗凝藥及溶栓類(lèi)藥物。發(fā)熱時(shí)可用對(duì)乙酰氨基酚(撲熱息痛)。
2.局部止血 ：皮膚外傷、鼻、齒齦出血可局部壓迫止血包扎，或用纖維蛋白泡沫、吸收性明膠海綿等沾鮮血或新鮮血漿敷于傷口處，大而深的傷口清創(chuàng)消毒后，以消毒棉球蘸凝血酶、組織凝血活酶或新鮮血漿涂于傷口，并加壓包扎，局部冷敷。早期關(guān)節(jié)出血者，宜臥床休息，患肢夾板固定，置于功能位，冰袋和彈力繃帶包扎。
3.替代治療：首選冷沉淀物，常用的還有新鮮血液、新鮮血漿及新鮮冰凍血漿。這些血液制品都含有vWF和因子Ⅷ，具有相同的止血效果。
冷沉淀物：系從冰凍新鮮血漿中分出，包括原有血漿中3%的血漿蛋白、20%～85%的Ⅷ∶C和大量纖維蛋白原。所含因子Ⅷ較新鮮血漿高5~10倍。須冷凍干燥存于-20°C下，室溫下放1小時(shí)活性即喪失50%，故應(yīng)于1小時(shí)之內(nèi)輸完。各藥廠(chǎng)產(chǎn)品及劑量不一，用前應(yīng)詳細(xì)參閱說(shuō)明書(shū)。嚴(yán)重病例應(yīng)補(bǔ)充冷沉淀制劑，劑量為3O—50U/kg每24—48h注腫一次，有良好的療效。
新鮮全血或血漿：輸新鮮血補(bǔ)充缺乏的因于Ⅷ，為有效的止血措施。輸血后Ⅷ:C在12—24h內(nèi)逐漸升高，使出血傾向得到控制，但血小板瑞斯托霉素聚集作用及vWF在輸血完畢后即迅速降低，所以輸血對(duì)三者的效應(yīng)不相一致。vWF半衰期36h，輕癥出血者通常輸注1次即可控制出血，重癥出血者1次/d，維持3～4天，維持劑量減半。
手術(shù)前、后應(yīng)輸新鮮血、新鮮血漿或冷沉淀物。手術(shù)前2～4h輸血漿10ml/kg可使因子Ⅷ保持在30%以上，以后1次/d，每次ml/kg，連用10天;或輸冷沉淀物，每天10U/kg，直至傷口愈合。
凝血因子濃縮劑：不含vWF的因子Ⅷ濃縮劑僅能提高因子Ⅷ的水平，不能糾正出血時(shí)間，一般不作為首選制劑，每天15～20U/kg。本療法適用于對(duì)DDAVP無(wú)反應(yīng)者、2B型及3型vWD患者。新型因子Ⅷ濃縮制品如Humate-P，因含有高分子量的vWF多聚物，可替代冷沉淀物，劑量20～50U/kg。
4.藥物治療
DDAVP(1-脫氨-8-精氨酸加壓素)：DDAVP可增加vWF從內(nèi)皮細(xì)胞釋放入血的量，但不能糾正多聚物結(jié)構(gòu)的異常，只能縮短出血時(shí)間，故在拔牙、大手術(shù)時(shí)須用冷沉淀物。2B型患者忌用，因可引起血小板減少使出血加重。3型患者因vWF缺乏，使用DDAVP無(wú)效。劑量為0.2～0.3μg/kg加入30ml生理鹽水中靜脈滴注，15～20min滴完，每8～12小時(shí)1次;或鼻腔內(nèi)滴注0.25ml(1 300μg/ml)2次/d。可配合氨基己酸、氨甲環(huán)酸等抗纖溶藥物使用。不良反應(yīng)有輕微心率加快，顏面潮紅，DDAVP易導(dǎo)致水潴留引起低鈉血癥和腦水腫，使用時(shí)需注意液體出入量平衡。
vWF抗體抑制劑：大約10%的3型vWD患者在輸入含vWF的血漿制品后會(huì)產(chǎn)生vWF抗體。大劑量的人血丙種球蛋白靜脈輸注有效，因子Ⅷ和vWF活性增加。劑量為1.0/kg，1次/d，連用2天。
抗纖溶藥物：氨基己酸(EACA)0.1g/kg，4次/d口服。氨甲環(huán)酸(AMCA)5mg/kg，3次/d口服;靜脈注射5mg/kg，1～2次/d。上述兩種藥物應(yīng)在DDAVP治療的情況下使用，連用7天或直至血止。
雄性化激素達(dá)那唑(danazol)和女性避孕藥復(fù)方炔諾酮均有減少患者的出血作用。
腎上腺皮質(zhì)激素：對(duì)產(chǎn)生vWF抗體者更為有效。
鐵補(bǔ)：因慢性缺鐵引起缺鐵性貧血者，應(yīng)給予鐵劑治療。
5 基因治療：基因治療可能是治愈該病的惟一方法，但是基因治療目前仍不能廣泛地應(yīng)用于臨床。
(二)預(yù)后
預(yù)后與臨床分型、發(fā)作次數(shù)、出血部位有關(guān)，發(fā)病年齡越早，預(yù)后越差。重型患兒往往因顱內(nèi)出血、手術(shù)后出血而死亡，但隨治療水平的提高，殘疾、夭折者均明顯減少。
小兒血管性血友病的護(hù)理
病人應(yīng)盡量避免劇烈運(yùn)動(dòng)，但是，不運(yùn)動(dòng)也是對(duì)病人有極大的危害，適當(dāng)小強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)鍛煉可以增加體內(nèi)凝血因子的含量。最適合血友病人的運(yùn)動(dòng)如游泳、自行車(chē)、走路等。
及時(shí)輸凝血因子，當(dāng)天有癥狀，當(dāng)天就輸凝血因子。這樣凝血因子用量少，而且對(duì)自身關(guān)節(jié)不會(huì)造成變形等損傷。
注意保暖，避免外感風(fēng)寒。 給予患者精神安慰，樹(shù)立戰(zhàn)勝疾病的信心。
調(diào)情志，重養(yǎng)生：精神刺激、情緒波動(dòng)過(guò)大均可誘發(fā)出血。
一旦由外傷或其他原因引起出血，要及時(shí)處置，這樣引起的并發(fā)癥、后遺癥都較輕。
小兒血管性血友病吃什么好？
以高蛋白、高維生素和少渣易消化食物為主。體質(zhì)虛弱，氣血兩虧者，可服牛奶粥，人參，大棗，山藥，木耳，雞汁，黃芪等。出血不止者，可服木耳，柿餅，芥菜，荷葉等粥。血友病人如果出現(xiàn)血尿，要多喝水;出血之后，多補(bǔ)充含蛋白及鐵、鉀、鈉、鈣、鎂的食物，如肉、動(dòng)物肝臟、蛋、奶等。
避免吃帶皮玉米、竹筍、魚(yú)刺、肉骨頭和偏熱及辛酸厚味，醇酒類(lèi)食物。如羊肉，狗肉，辣椒、肥肉等。生花生米帶衣150-250克(熟品180-300克)，一日分三次吃完，連服7-10天。
食療方：
花生米衣六錢(qián)，紅棗10枚，水煎服。連用七天一療程。
豬蹄500克，紅棗250克，同燉成膏，每次匙，開(kāi)水送服，日三次。
豬皮250克，紅棗30克，煮沸，去沫，加姜片，共煮稀爛，每日服一劑。(或加豬蹄筋25克，調(diào)味同食)。
柿餅、藕節(jié)各30克，芥菜花15克，切碎，加水400亳升，煎至半量，每日一次，吃柿喝湯，連服15天。
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