病理學/病毒性疾病

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病理學

神經(jīng)系統(tǒng)疾病
- 感染性疾病
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  - 病毒性疾病

引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)病毒性疾病的病毒種類繁多，病變可累及軟腦膜、腦、脊髓，其中腦脊髓疾病常伴有腦膜反應，故腦脊液中亦可有多少不等的炎性細胞。中樞神經(jīng)系統(tǒng)病毒性疾病發(fā)病前，臨床上可有原發(fā)感染的前驅(qū)癥狀，如脊髓灰質(zhì)炎時的非特異性胃腸炎；有的前驅(qū)癥狀不明顯，如多灶性白質(zhì)腦病。

【基本病變】

中樞神經(jīng)系統(tǒng)病毒性疾病有以下幾種基本變化：

（1）炎性細胞浸潤：以淋巴細胞，巨噬細胞，漿細胞為主，常環(huán)繞血管形成血管套（圖16-13）。

血管套

圖16-13 血管套

血管周圍有炎性細胞環(huán)繞

（2）膠質(zhì)結節(jié)形成：這是病毒性腦炎的特征性病變之一。由小膠質(zhì)細胞和（或）星形膠質(zhì)細胞增生所致（圖16-14）。

膠質(zhì)結節(jié)

圖16-14 膠質(zhì)結節(jié)

局部小膠質(zhì)細胞增生形成膠質(zhì)結節(jié)

（3）包含體形成：多位于神經(jīng)細胞核中，呈圓形，嗜酸性染色，周圍有空暈，核仁被擠向一側（如單純皰疹病毒包含體）；有的位于胞漿中（如狂犬病Negri小體）。在各種包含體中只有Negri小體具有確診意義。除神經(jīng)元外，有些病毒（如進行性多灶性白質(zhì)腦病的乳多泡病毒）可在少突膠質(zhì)細胞核中形成包含體。

（4）病變的定位：某種病毒對特定的神經(jīng)元有一定的親和性，故病變的定位在中樞神經(jīng)系統(tǒng)病毒性疾病中是一種較突出的現(xiàn)象，如脊髓灰質(zhì)炎病毒之與脊髓前角神經(jīng)元，狂犬病病毒之與海馬回神經(jīng)元，單純皰疹病毒之與顳葉神經(jīng)元等。定位的機制不明，可能與細胞表面受體有關。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)病毒感染可借血和（或）腦脊液中抗體、病變組織中病毒顆粒（電鏡觀察）、特異性病毒抗原（免疫組化法）以及病毒核酸片斷（原位分子雜交及多聚酶鏈反應等）的檢出予以確診。

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)病毒性疾病中最主要的舉例如下：

（一）皰疹病毒感染

此病毒為DNA病毒，其中能經(jīng)起中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染者至少有四種：①單純皰疹病毒（HSV），②帶狀皰疹病毒，③EB病毒，④巨細胞病毒，其中以單純皰疹病毒感染最為多見。

單純皰疹病毒腦炎是歐美常見的散發(fā)性腦炎，可見于新生兒（HSVⅡ型）或見于兒童和青年（HSVⅠ型）。發(fā)生在成人中的急性壞死性腦炎病情兇險，死亡率為30％～70％。病變多累及一側或雙側顳葉或額葉下部，早期病變以壞死性脈管炎和局限性壞死較為突出。進而壞死、出血嚴重，鄰近的腦膜和腦組織炎癥反應明顯，分別表現(xiàn)為彌漫性淋巴細胞性腦膜炎和血管套形成，胞核中包含體見于神經(jīng)元及膠質(zhì)細胞（少突膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞）。存活患者因顳葉損害常引起明顯的記憶力喪失，導致嚴重的癡呆。

（二）腸原病毒感染

最重要的腸原病毒為脊髓灰質(zhì)炎病毒，柯薩奇（Coxackie）病毒及ECHO病毒，它們都是小型RNA病毒，可引起淋巴細胞性腦膜炎及癱瘓性疾病。后者如脊髓前角灰質(zhì)炎，多為脊髓灰質(zhì)炎病毒所致，也可由其他病毒引起。近年來由于積極開展脊髓灰質(zhì)炎病毒免疫預防，柯薩奇病毒成為此病之常見病因。

脊髓灰質(zhì)炎（poliomyelitis）又稱脊髓前角灰質(zhì)炎，臨床上常伴有肢體癱瘓，故又有小兒麻痹癥之稱。本病是脊髓灰質(zhì)炎病毒所引起的散發(fā)性或流行性傳染病，患者多為兒童。

【病因及傳染途徑】

脊髓灰質(zhì)炎病毒有3種亞型，3型間并無交叉免疫。其中Ⅰ型是麻痹性脊髓灰質(zhì)炎常見病因。此病毒存在于患者的糞便和鼻咽分泌物中，主要經(jīng)消化道傳染，少數(shù)也可借飛沫經(jīng)呼吸道傳染。

病毒由消化道侵入機體后，在粘膜上皮內(nèi)繁殖，然后入血產(chǎn)生暫時性的病毒血癥。在機體免疫功能低下時，病毒可侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，最后到達靶細胞（運動神經(jīng)元，特別是脊髓前角運動細胞）。人體感染后，絕大多數(shù)表現(xiàn)為隱性感染，少數(shù)顯性感染病例按其受侵及病變程度之不同，可有3種表現(xiàn)：①輕型：暫時性病毒血癥階段，中樞神經(jīng)系統(tǒng)未受累，臨床上僅有頭痛，發(fā)熱及咽部和腸道癥狀；②非麻痹型：病毒到達中樞神經(jīng)系統(tǒng)但僅引起輕微病變，如頸背部肌肉強直，腦脊液中細胞及蛋白質(zhì)增加（反應性腦脊膜炎），無癱瘓征象；③麻痹型：病毒損害運動性神經(jīng)元，以脊髓前角運動神經(jīng)元受損最嚴重，引起下運動神經(jīng)元的癱瘓。以上3型中以麻痹型最少見，僅占顯性感染的0.1％～1％。

【病理變化】

1．病變的定位分布脊髓運動神經(jīng)元受累最重，以脊髓頸、腰膨大為甚，其次為大腦前中央回的錐體細胞。除脊髓外，依次而上，病變愈上愈輕：延髓、腦橋、中腦、小腦、下視丘、視丘和蒼白球的運動神經(jīng)元。大腦皮質(zhì)除前中央回外，很少受累，脊髓后角感覺神經(jīng)元偶爾也可被累及，但病變輕微。

2．組織變化脊膜顯示廣泛的充血和炎性細胞浸潤，以淋巴細胞和漿細胞為主，有時也可見中性粒細胞；脊髓前角充血、水腫明顯，運動神經(jīng)元有不同程度的變性和壞死（中央性Nissl小體溶解，核濃縮、溶解，鬼影細胞出現(xiàn)，大量神經(jīng)元脫失）伴淋巴細胞、巨噬細胞、中性粒細胞浸潤和小膠質(zhì)細胞增生。病變晚期噬神經(jīng)細胞現(xiàn)象突出，并有多量泡沫細胞形成和星形膠質(zhì)細胞增生，形成膠質(zhì)瘢痕（圖16-15）。

脊髓灰質(zhì)炎

圖16-15 脊髓灰質(zhì)炎

脊髓前角內(nèi)運動神經(jīng)細胞變性壞死及消失，膠質(zhì)細胞增生，并有粒細胞浸潤

3．肉眼觀脊髓充血明顯，脊髓前角充血，病變嚴重者可顯示出血和壞死。晚期，前角萎縮，前根（運動神經(jīng)根）萎縮、變細。癱瘓的肌肉明顯萎縮，肌纖維小，其間為脂肪組織和結締組織所填充。

【臨床病理聯(lián)系】

由于病變部位和嚴重程度的不同，臨床表現(xiàn)各異。神經(jīng)元損害須達到一定程度才會出現(xiàn)癱瘓癥狀，本病以脊髓腰膨大的病變最為嚴重，癱瘓常發(fā)生在下肢；其次為頸膨大，引起上肢癱瘓。腦干的運動神經(jīng)核受累，可引起顱神經(jīng)麻痹，如面神經(jīng)麻痹（Ⅶ，對），軟腭癱瘓（Ⅸ，對），聲音嘶?。á瑢Γ?，吞咽困難（Ⅻ，對）等。延髓網(wǎng)狀結構受累可引起呼吸、血管運動中樞障礙，導致中樞性呼吸衰竭和循環(huán)衰竭而致死。

一般病例發(fā)病后1～2周即進入臨床恢復期，癱瘓肢體開始有不同程度的恢復。未能完全恢復者，患者肌肉逐漸萎縮，成為后遺癥。

（三）蟲媒病毒感染

目前已知的蟲媒病毒有數(shù)百種之多，均為RNA病毒，其中能引起較嚴重疾病者有十余種。在我國常見的是由蚊傳播的乙型腦炎和蜱傳播的森林腦炎。

流行性乙型腦炎（epidemic　encephalitis B）是乙型腦炎病毒感染所致的急性傳染病，多在夏季流行，兒童發(fā)病率明顯高于成人，尤以10歲以下兒童為多，約占乙型腦炎的50％～70％。乙型腦炎之稱在于與冬季發(fā)生的昏睡性甲型腦炎相區(qū)別，后者自1925年后已無流行，僅有散發(fā)病例出現(xiàn)。

【病因及傳染途徑】

乙型腦炎病毒為RNA病毒，其傳播媒介為蚊（在我國主要為三節(jié)吻庫蚊）和長期貯存宿主。在自然界，其循環(huán)規(guī)律為：動物－蚊－動物，在牛、馬、豬等家畜中隱性感染率甚高，一般僅出現(xiàn)病毒血癥，成為人類疾病的傳染源和貯存宿主。帶病毒的蚊叮人吸血時，病毒可侵入人體，先在局部血管內(nèi)皮細胞及全身單核吞噬細胞系統(tǒng)中繁殖，然后入血引起短暫性病毒血癥。病毒能否進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，取決于機體免疫反應和血腦屏障礙功能狀態(tài)。凡免疫能力強，血腦屏障礙功能正常者，病毒不能進入腦組織致病，故成為隱性感染，多見于成人。在免疫功能低下，血腦屏障功能不健全者，病毒可侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而致病，由于受染細胞表面有膜抗原存在，從而激發(fā)體液免疫與細胞免疫，導致?lián)p傷和病變的發(fā)生。

【病變】

本病病變廣泛累及整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)灰質(zhì)，但以大腦皮質(zhì)及基底核、視丘最為嚴重，小腦皮質(zhì)、延髓及腦橋次之，脊髓病變最輕，常僅限于頸段脊髓。

肉眼觀，腦膜充血，腦水腫明顯，腦回寬，腦溝狹；切面上在皮質(zhì)：深層、基底核、視丘等部位可見粟粒大小的軟化灶，其境界清楚，彌漫分布或聚集成群。

鏡下，可出現(xiàn)以下病變：

1）血管變化和炎癥反應血管高度擴張充血，可發(fā)生明顯的淤滯，血管周圍間隙增寬，腦組織水腫，有時可見環(huán)狀出血。灶性炎性細胞浸潤多以變性和壞死的神經(jīng)元為中心，或圍繞血管周圍間隙形成血管套（圖16-13）。浸潤的炎性細胞以淋巴細胞、單核細胞和漿細胞為主，僅在早期有為數(shù)不多的中性粒細胞。

2）神經(jīng)細胞變性、壞死病毒在神經(jīng)細胞內(nèi)增殖，導致細胞的損傷，表現(xiàn)為細胞腫脹，Nissl小體消失，胞漿內(nèi)空泡形成，核偏位等。病變嚴重者神經(jīng)細胞可發(fā)生核濃縮、溶解、消失，為增生的少突膠質(zhì)細胞所環(huán)繞，出現(xiàn)衛(wèi)星現(xiàn)象。此外，噬神經(jīng)細胞現(xiàn)象也很常見。

3）軟化灶形成灶性神經(jīng)組織的壞死、液化，形成鏤空篩網(wǎng)狀軟化灶，對本病的診斷具有一定的特征性。病灶呈圓形或卵圓形，邊界清楚（圖16-16），分布廣泛，除大腦（頂葉、額葉、海馬回）皮質(zhì)灰、白質(zhì)交界處外，丘腦、中腦等處也頗常見。關于軟化灶發(fā)生的機制至今尚未能肯定，除病毒或免疫反應對神經(jīng)組織可能造成的損害外，病灶的局灶性分布提示，局部循環(huán)障礙（淤滯或小血管中透明血栓形成）可能也是造成軟化灶的一個因素。

流行性乙型腦炎

圖16-16 流行性乙型腦炎

腦組織內(nèi)有多發(fā)性鏤空軟化灶

4）膠質(zhì)細胞增生小膠質(zhì)細胞增生明顯，形成小膠質(zhì)細胞結節(jié)（圖16-14），后者多位于小血管或壞死的神經(jīng)細胞附近。少突膠質(zhì)細胞的增生也很明顯。星形膠質(zhì)細胞增生和膠質(zhì)瘢痕形成，在亞急性或慢性病例中較為多見。

【臨床病理聯(lián)系】

本病病變分布廣泛，神經(jīng)細胞廣泛受累，患者常出現(xiàn)嗜睡、昏迷以及顱神經(jīng)核受損所致的顱神經(jīng)麻痹癥狀。由于腦內(nèi)血管擴張充血，血流淤滯、血管內(nèi)皮細胞受損，致血管通透性增高而引起腦水腫和顱內(nèi)壓升高，病人常出現(xiàn)頭痛、嘔吐。嚴重的顱內(nèi)壓增高可引起腦疝，其中小腦扁桃體疝可致延髓呼吸中樞受壓而致死。由于腦膜有不同程度的反應性炎癥，臨床上有腦膜刺激癥狀和腦脊液中細胞數(shù)增多的現(xiàn)象。

本病患者經(jīng)過治療，大多數(shù)在急性期后可痊愈，腦部病變逐漸消失。病變較重者，可出現(xiàn)癡呆、語言障礙、肢體癱瘓及顱神經(jīng)麻痹引起的吞咽困難、中樞神經(jīng)性面癱、眼球運動障礙等，這此表現(xiàn)經(jīng)數(shù)月之后多能恢復正常。少數(shù)病例病變不能完全恢復而留下后遺癥。

（四）狂犬病

狂犬?。╮abies）是狂犬病毒引起的傳染病?？袢〉牧餍杏谌?、貓等（狼、蝙蝠等亦可感染），成為狂犬病毒的貯存宿主。人被病犬（或病貓等）咬傷，唾液中的病毒經(jīng)傷口侵入人體，沿周圍神經(jīng)（主要是感覺神經(jīng)）至背根節(jié)經(jīng)脊髓入腦而致病。

狂犬病的潛伏期隨傷口的部位而異，如面部咬傷者潛伏期較下肢被咬傷者要短得多。本病臨床表現(xiàn)為創(chuàng)口疼痛、頭痛、發(fā)熱、不安、怕風，飲水時反射性咽喉痙攣，故有恐水病之稱。后期可出現(xiàn)昏迷、呼吸衰竭。

【病理變化】

腦和脊髓充血明顯，病變一般在神經(jīng)根節(jié)、腦干下端、下丘腦等部位最為顯著。鏡下，可見彌漫性急性腦脊髓炎變化，有不同程度的神經(jīng)元損害，從變性到壞死及神經(jīng)細胞被吞噬；血管周圍有淋巴細胞、漿細胞浸潤，形成血管套。神經(jīng)細胞內(nèi)出現(xiàn)特征性的Negri小體具有病理診斷意義。該小體是神經(jīng)細胞漿內(nèi)的包含體，呈圓形或橢圓形，邊界清楚，體積大，呈嗜酸性著色，多見于海馬錐體細胞、小腦Purkinje細胞和大腦錐體細胞。每一神經(jīng)細胞胞漿中小體的數(shù)目從一個到數(shù)個不等（圖16-17）。炎癥病變嚴重的部位，Negri小體數(shù)目往往不多。

狂犬病

圖16-17 狂犬病

神經(jīng)細胞胞漿中Negri小體

Negri小體含有病毒核殼體（核酸與蛋白質(zhì)外膜組成），可用免疫組化加以顯示，但電鏡下看不到病毒顆粒。由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的病毒可沿周圍神經(jīng)離心性播散而侵入其他組織，故用免疫組化染色法可從皮膚活檢或角膜細胞中檢出Negri小體。當患者疑為瘋狗咬傷時，應保留該狗數(shù)天，處死后檢查其腦部，尋找Negri小體以幫助確診。

（五）人類免疫缺陷病毒感染

人類免疫缺陷病毒（human　immunodeficiency virus，HIV）除選擇性地破壞CD4+T細胞外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)也是HIV的靶器官，約有70％AIDS患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。與AIDS相關的神經(jīng)系統(tǒng)病變有下列數(shù)種：

1．病毒性腦膜炎本病變出現(xiàn)在HIV感染的早期，可無臨床癥狀，或癥狀可自行緩解，表現(xiàn)為蛛網(wǎng)膜淋巴細胞和巨噬細胞浸潤，腦脊液中單個核細胞數(shù)目增加，并出現(xiàn)HIV特異抗體。目前認為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的HIV感染是由受病毒感染的血源性巨噬細胞帶入所致，因此感染早期的病毒性腦膜炎為HIV日后引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變創(chuàng)造了條件。

2．周圍神經(jīng)病變病變主要表現(xiàn)為脫髓鞘，嚴重時可伴有軸索的破壞，導致感覺和（或）運動障礙。臨床表現(xiàn)可為自限性Guillian-Barre綜合征，顱神經(jīng)或周圍神經(jīng)炎；如累及背根神經(jīng)節(jié)，可引起共濟失調(diào)。約有90％處于潛伏期的HIV感染者可以周圍神經(jīng)損害為其唯一表現(xiàn)。

3．空泡性脊髓?。╲acuolar myelopathy）病變主要累及脊髓后索和側索?？梢娋植?a href="/w/%E9%AB%93%E9%9E%98" title="髓鞘">髓鞘腫脹，出現(xiàn)空泡、脫髓鞘伴巨噬細胞浸潤和反應性星形膠質(zhì)細胞增生。偶見多核巨細胞。患者可呈現(xiàn)進行性下肢癱瘓，感覺性共濟失調(diào)和大小便失禁。約有20％～30％的AIDS尸檢病例可檢出此病變。

4．亞急性腦炎亞急性腦炎是AIDS的主要中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變，約有30％的AIDS尸檢病例可檢出此病變。病變主要累及大腦和小腦的白質(zhì)，以及深部皮質(zhì)。在程度不等的脫髓鞘病灶中可見巨噬細胞浸潤，多核巨細胞形成（圖16-18），在某些多核巨細胞胞漿中可檢出HIV病毒顆粒或病毒蛋白（如P24）。淋巴細胞浸潤程度較輕，主要在血管周圍，且多為CD8+T細胞。此外還可有反應性星形膠質(zhì)細胞增生，神經(jīng)元也有一定程度的缺失。臨床上可出現(xiàn)進行性精神和行為異常，精神淡漠，共濟失調(diào)，震顫，終致出現(xiàn)AIDS癡呆綜合征。然而癡呆的確切發(fā)病機制尚待闡明。

AIDS亞急性腦炎

圖16-18 AIDS亞急性腦炎

示病灶內(nèi)形成的不典型多核巨細胞

中樞神經(jīng)系統(tǒng)的常見機會感染為：巨細胞病毒、帶狀皰疹病毒、單純皰疹病毒腦炎，進行性多灶性白質(zhì)腦病，隱球菌和弓形蟲感染等。

（六）慢病毒感染

大多數(shù)慢病毒感染疾病均發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其臨床特點為潛伏期長（數(shù)月至數(shù)十年不等），起病緩慢，呈進行性、致死性發(fā)展。這類疾病有十余種，發(fā)生在人類者有4種。

1．亞急性硬化性全腦炎本病是中樞神經(jīng)系統(tǒng)持續(xù)性麻疹病毒感染所致，患者多為兒童和青少年（4～20歲），有麻疹病史，臨床表現(xiàn)為精神和運動障礙、肌陣攣、抽搐，最后出現(xiàn)癡呆和去皮質(zhì)強直。

病理變化：肉眼觀，腦質(zhì)地較堅硬，部分區(qū)域呈顆粒狀。鏡下，神經(jīng)細胞被吞噬，血管周圍單核細胞浸潤；星形膠質(zhì)細胞增生，神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細胞核內(nèi)包含體形成；電鏡下可見包含體內(nèi)有類似麻疹病毒的顆粒。

腦組織中持續(xù)存在病毒顆?？赡芘c宿主T細胞抑制有關，也可能由于病毒本身M蛋白的缺乏，致病毒的裝配、釋放發(fā)生障礙，使感染持續(xù)存在。M蛋白缺乏的原因至今尚不明了。同于麻疹疫苗的廣泛使用，因缺陷麻疹病毒引起的本病已極為少見。

2．進行性多灶性白質(zhì)腦病本病是一種乳多泡病毒所致之機會性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，見于晚期造血系統(tǒng)惡性腫瘤，應用免疫抑制劑、免疫缺陷病（AIDS）和慢性消耗性疾?。?a href="/w/%E7%BB%93%E6%A0%B8%E7%97%85" title="結核病" class="mw-redirect">結核病、結節(jié)病、類風濕性關節(jié)炎）等患者。臨床上，本病往往出現(xiàn)在上述各類疾病后數(shù)月或數(shù)年，患者多為中年人，但也可見于兒童。

本病病變的特點是腦白質(zhì)中不對稱分布的多發(fā)性不規(guī)則形灰色透明凹陷病灶，質(zhì)地軟，嚴重者病灶可融合，甚至呈囊性變。鏡下可見大小不一的脫髓鞘病灶，其中有多少不一的泡沫細胞。特異性變化包括：①少突膠質(zhì)細胞的異常是本病有診斷意義的變化，表現(xiàn)為核大而深染，其中有紫色或嗜伊紅色包含體。電鏡下可見核內(nèi)有多量乳多泡病毒樣顆粒，②星形膠質(zhì)細胞大而奇異，多核濃染。與本病有關之乳多泡病毒為JC、BK和SV40病毒。由于約65％正常人血清中可檢出其特異性抗體，本病的發(fā)生究竟是陳舊感染復燃，還是易感宿主被感染尚未闡明。

3．海綿狀腦病本病為一組疾病，其共同特點是腦灰質(zhì)疏松呈海綿狀，其中亞急性海綿狀腦病和Kuru病可見于人類和靈長類。此類疾病的病原體為小分子量（60000）的糖蛋白稱為Prion(Pr)。Pr是正常神經(jīng)元的膜蛋白，本身并不致病。如其結構發(fā)生一個氨基酸的變異，形成Pr5C則不能被蛋白酶完全降解，形成Pr27-30。后者形成類淀粉蓄積于神經(jīng)元胞體內(nèi)，造成神經(jīng)元死亡。Pr27-30感染（接種）于另一個體可起模板作用，進行大量復制，造成疾病蔓延。Kuru病僅發(fā)生在大洋洲巴布亞新幾內(nèi)亞，由于食人尸腦而傳播。革除陋習后此病幾乎已絕跡。

亞急性海綿狀腦病又名Creutsfield-Jacob　disease（CJD）病，是少見的世界性散發(fā)疾病，表現(xiàn)為進行性癡呆。預后差，無有效治療。在人類中其傳播途徑尚不清楚，經(jīng)角膜移植所致之醫(yī)源性感染的病例已有報道。本病最突出的病理變化是大腦各葉（以額葉、顳葉為甚）均有極明顯的神經(jīng)細胞脫失，伴星形細胞高度增生，而無炎癥反應。腦皮質(zhì)疏松呈海綿狀，白質(zhì)大多正常。有時紋狀體、丘腦、小腦表層等處亦可發(fā)生類似變化。電鏡下可見海棉空隙乃神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞突起中的空泡形成。