注射劑
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注射劑（injection）系指藥物制成的供注入體內的無菌溶液（包括乳濁液和混懸液）以及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末或濃溶液。
目錄 |
注射劑-介紹
定義
注射劑（injection）系指藥物制成的供注入體內的無菌溶液（包括乳濁液和混
懸液）以及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末或濃溶液。
注射劑作用迅速可靠，不受ph、酶、食物等影響，無首過效應，可發(fā)揮全身或局部定位作用，適用于不宜口服藥物和不能口服的病人，但注射劑研制和生產(chǎn)過程復雜，安全性及機體適應性差，成本較高?！ ?/p>
質量要求
所有各種注射劑，除應有制劑的一般要求外，還必須符合下列各項質量要求：
①無菌；注射劑內不應含有任何活的微生物，必須符合《中國藥典》無菌檢查的要求。
②無熱原：注射劑內不應含熱原，特別是用量一次超過5ml以上、供靜脈注射或脊椎注射的注射劑，必須是熱原檢查合格的。
③澄明度：溶液型注射劑內不得含有可見的異物或混懸物，應符合衛(wèi)生部關于澄明度檢查的有關規(guī)定。
④安全：注射劑必須對機體無毒性反應和刺激性。
⑤等滲：對用量大、供靜脈注射的注射劑應具有與血漿相同的或略偏高的滲透壓。
⑥pH值：注射劑應具有與血液相等或相近的pH值。
⑦穩(wěn)定：注射劑必須具有必要的物理穩(wěn)定性和化學穩(wěn)定性，以確保產(chǎn)品在貯存期安全、有效。
此外，有些注射劑還應檢查是否有溶血作用、致敏作用等，對不合規(guī)格要求的嚴禁使用。
注射劑-優(yōu)點
藥效迅速
作用可靠，注射劑無論以液體針劑還是以粉針
劑貯存，而到臨床應用時均以液體狀態(tài)直接注射入人體的組織、血管或器官內。所以吸收快，作用迅速。特別是靜脈注射，藥液可直接進入血循環(huán)，更適于搶救危重病癥之用。并且因注射劑不經(jīng)胃腸道，故不受消化系統(tǒng)及食物的影響。因此劑量準確，作用可靠。
實用性強
適用于不宜口服給藥的患者：在臨床上常遇到神昏、抽搐、痙厥等狀態(tài)的病人，或患消化系統(tǒng)障礙的患者均不能口服給藥，采用注射劑則是有效的給藥途徑。
適于不宜口服的藥物，某些藥物由于本身的性質，有的不易被胃腸道所吸收；有的具有刺激性；有的則易被消化液破壞，如制成注射劑可解決之，其中中藥天花粉的結晶蛋白制成粉針劑便是一例?！ ?/p>
可使個別藥物發(fā)揮定位藥效
如鹽酸普魯卡因注射液可用于局部麻醉；消痔靈注射液等可用于痔核注射。
耐貯存
注射劑是將藥液或粉末密封于特制的容器之中與外界空氣隔絕，且在制造時經(jīng)過滅菌處理或無菌操作，故較其他液體制劑耐貯存。
注射劑-缺點
（1）注射劑使用不便，注射疼痛。
（2）注射劑制造過程復雜，車間設備和包裝要求高，生產(chǎn)費用較大，價格亦較高?！ ?/p>
注射劑-分類
按劑型的物態(tài)分類
液體注射劑：亦稱注射液，俗稱“水針”。系將藥物配制成溶液（水
性或非水性）、懸液或乳濁液，裝入安瓿或多劑量容器中而成的制劑。主要是根據(jù)藥物的性質與醫(yī)療的要求來決定的。一般水溶性藥物要求在注射后達到速效，故多配成水溶液或水的復合溶液（如水溶液中另加乙醇、丙二醇、甘油等）。有些藥物不宜制成水溶液，如在水中難溶或為注射后能延長藥效等，可制成油溶液、水或油混懸液、乳濁液。但這些注射液一般僅供肌肉注射用。
注射用粉劑：俗稱“粉針”。某些藥物穩(wěn)定性較差，制成溶液后易于分解變質。這類藥物一般可采用無菌操作法，將供注射用的滅菌粉狀藥物裝人安瓿或其他適宜容器中，臨用時用適當?shù)娜苊饺芙饣蚧鞈摇Ｈ?a href="/w/%E9%9D%92%E9%9C%89%E7%B4%A0" title="青霉素">青霉素、鏈霉素、苯巴比妥鈉等均可制成“粉針”。近年來國內外已研制成功一批中藥粉針劑，如從天花粉中提取精制的結晶毒蛋白、人參提取物、葛根湯提取精制物等制備成注射用粉針劑。還有一些藥物，如酶制劑（胰蛋白酶、α一糜蛋白酶、波羅蛋白酶、輔酶A等），為了保持穩(wěn)定亦常在無菌操作下冷凍干燥后制成注射用粉針劑；有的生物制品亦采用凍干法制成粉針劑，如胎盤白蛋白注射用粉針劑等。
注射用片劑：系指藥物用無菌操作法制成的模印片或機壓片，臨用時用注射用水溶解，供皮下或肌肉注射之用，如鹽酸嗎啡注射用片。但此類制劑目前應用極少?！ ?/p>
按給藥部位分類
皮內注射劑：注射于表皮與真皮之間，一般注射部位在前臂。一次注射劑量在0．2m1以下，常用于過敏性試驗或疾病診斷，如毒霉素皮試液、白喉診斷毒素等。 醫(yī).學教育網(wǎng)搜集整理
皮下注射劑：注射于真皮與肌肉之間的松軟組織內，注射部位多在上臂
外側，一般用量為1～2m1。皮下注射劑主要是水溶液，但藥物吸收速度稍慢。由于人的皮下感覺比肌肉敏感，故具有刺激性的藥物及油或水的混懸液，一般不宜作皮下注射。有時病人血管不易找到或其他原因，大劑量輸液也可皮下滴注。
肌肉注射劑：注射于肌肉組織中，注射部位大都在臂肌或上臂三角肌。肌肉注射較皮下注射刺激小，注射劑量一般為1～5m1。肌肉注射除水溶液外，尚可注射油溶液、混懸液及乳濁液。油注射液在肌肉中吸收緩慢而均勻，可起延效作用。 醫(yī).學教育網(wǎng)搜集整理
靜脈注射劑：注入靜脈使藥物直接進入血液，因此藥效最快，常作急救、補充體液和供營養(yǎng)之用。由于血管內容量大，大劑量的靜脈注射劑又稱為“輸液劑”。一次劑量自幾毫升至幾千毫升，且多為水溶液。油溶液和一般混懸液或乳濁液能引起毛細血管栓塞，故不能做靜脈注射。但近年來研究表明，某些營養(yǎng)性藥物與藥用油類制成的乳濁液，作靜脈注射可加速藥物的吸收，這些乳濁液的油滴應小于紅細胞，其平均直徑在1μm以下。由于血液具有緩沖作用，所以小量緩慢注射時對血液的PH值與滲透壓無多大影響，若注入大量的注射液則須考慮PH值及滲透壓。靜脈注射較皮下或肌肉注射的作用為多，凡能導致紅細胞溶解或使蛋白質沉淀的藥液，均不宜靜脈給藥。故靜脈注射劑一般不應加入抑菌劑。
脊椎腔注射劑：注入脊椎四周蛛網(wǎng)膜下腔內。由于神經(jīng)組織比較敏感，且脊椎液循環(huán)較慢。故注入一次劑量不得超過10ml，而且要求使用最純凈的水溶液，其PH值為5．0～8．0之間，滲透壓亦應與脊椎液相等。否則由于滲透壓紊亂或其他作用，很快會引起患者頭痛和嘔吐等不良反應?？傊畬棺登蛔⑸鋭┑闹苽渑c應用應嚴格要求?！ ?/p>
注射劑-給藥途徑
（1）皮內注射
（2）皮下注射
（3）肌內注射
（4）靜脈注射
（5）動脈內注射
（6）其它（心內注射、關節(jié)內注射、皮下輸液等）
注射劑-質量要求
（1）無菌：注射劑成品中不得含有任何活的微生物。
（2）無熱原：對于注射量大的、供靜脈注射和脊椎腔注射的注射劑必須符合無熱原的質量指標。
（3）澄明度：按照澄明度檢查的規(guī)定，應符合規(guī)定要求。
（4）pH值：一般注射劑要求pH4～9，脊椎腔注射劑要求pH5～8．
（5）滲透壓：射劑要求有一定的滲透壓。供靜脈注射和脊椎腔注射的注射劑應當與血漿滲透壓相等或接近。否則，低滲溶液會造成紅細胞脹破、溶血；高滲溶液會使紅細胞萎縮。
（6）安全性：注射劑安全試驗包括刺激性試驗、溶血試驗、過敏試驗、急性毒性試驗、長期毒性試驗等。
（7）穩(wěn)定性：注射劑要求具有必要的化學穩(wěn)定性、物理穩(wěn)定性和生物穩(wěn)定性。有明確的有效期。
注射劑-溶劑
水性溶劑
最常用的為注射用水。注射用水為純化水經(jīng)蒸餾所得，其pH值應為5.0～7.0，氨、氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、硝酸鹽與亞硝酸鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物與重金屬、細菌內毒素及微生物檢查等均應符合《中國藥典》2005年版（二部）規(guī)定。一般采用有相當潔凈度的原水經(jīng)離子交換法、電滲析法等方法制備得到純水，所得純水再經(jīng)蒸餾法制備得注射用水。目前常用塔式蒸餾器或多效蒸餾器來制備注射用水。配制注射液通常采用新鮮制備的注射用水，注射用水的貯存時間一般不超過12h，滅菌后貯放不宜超過24h。
非水性溶劑
常用的為植物油，主要為供注射用大豆油。其質量應符合《中國藥典》2005年版（二部）“大豆油（供注射用）”標準；其他還有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等溶液。大豆油（供注射用）為淡黃色的澄明液體，其酸值不大于0.1，皂化值為188～195，碘值為126～140?！ ?/p>
附加劑
《中國藥典》規(guī)定，注射劑中除主藥外，還可根據(jù)制備及醫(yī)療的需要添加其他物質，以增加注射劑的有效性、安全性與穩(wěn)定性，這類物質統(tǒng)稱為注射劑的附加劑。選擇品種與使用的濃度對機體無毒性，與主要無配伍禁忌，不影響主要的療效與含量測定。制劑成品說明書中也應注明附加劑的不同用途。
增加主藥溶解度的附加劑
增加主藥溶解度的方法有：
①采用混合溶劑或非水溶劑。
②加酸或堿，使難溶性藥物生成可溶性鹽。
③在主藥的分子結構上引入親水基團。
④加入增溶劑，如吐溫-80、膽汁等。但使用吐溫-80時，可能使含酸性的藥物、苯甲醇、三氯叔丁醇等的作用減弱，應予注意。
⑤加入助溶劑。
常用的有：
1、吐溫-80 ：常用的增溶劑，常用量0.5%-1%。主要應用于肌內注射，有輕微的降壓與溶血作用，iv慎用。注意：鞣質或酚性成分，溶液偏酸，加入吐溫-80會出現(xiàn)渾濁。含酚性成分，加入吐溫-80降低殺菌效果。吐溫-80滅菌過程中，會出現(xiàn)渾濁。用法：先將被增溶藥物與吐溫-80混勻，再溶解。
2、膽汁膽酸類的鈉鹽，常用量0.5-1.0%。常用的有牛膽汁、豬膽汁、羊膽汁等，有 雜質，需要加工處理。注意：藥液的PH，PH大于6.9，性質穩(wěn)定。
PH小于6.0，降低增溶效果，影響制劑的澄明度。
3、甘油：是鞣質與酚性成分良好的溶劑。用量一般為15%-20%。
4、其他：助溶劑如：有機酸及其鈉鹽、酰胺與胺類。復合溶劑系統(tǒng)。
幫助主藥混懸或乳化的附加劑
助懸劑與乳化劑應符合下列質量要求：①無抗原性、無毒性、無熱原、無刺激性、不溶血；②耐熱，在滅菌條件下不失效；③有高度的分散性和穩(wěn)定性，用少量即可達到目的；④供靜脈注射用的助懸劑、乳化劑必須嚴格控制其粒徑大小，一般應小于1nm，個別粒徑不大于5nm。
常用的助懸劑：
吐溫-80、司盤-85、普流羅尼F－68，羧甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、甘露醇、山梨醇、單硬脂酸鋁、硅油等。
常用的乳化劑：
防止主藥氧化的附加劑
目的：為了防止注射劑中由于主藥的氧化產(chǎn)生的不穩(wěn)定現(xiàn)象。防止主藥氧化除采用降低溫度，避免光照，驅盡氧氣，調至穩(wěn)定性好的pH值及控制微量金屬離子等措施外，加入抗氧劑也起重要作用。
常用抗氧劑及用量：
原理：抗氧劑為一類易氧化的還原劑。
焦亞硫酸鈉（0.1%～0.2%）、亞硫酸氫鈉（0.1%～0.2%）、亞硫酸鈉（0.1%～0.2%）、硫代硫酸鈉（0.1%）、硫脲（0.05%～0.1%）、抗壞血酸（0.05%～0.2%）等。
常用金屬絡合劑：
原理：金屬離子加速某些化學成分的氧化分解，導致制劑變質。與金屬絡合劑生成穩(wěn)定的絡合物。
依地酸二鈉或依地酸鈉鈣，常用量為0.01%～0.05%。此外，環(huán)己二胺四醋酸鈉、N-羥基乙二胺三醋酸等也可用。
驅除氧氣的惰性氣體：
將高純度的惰性氣體N2或CO2通入供配液的注射用水或已配好的藥液中，使之飽和以驅盡溶解的氧氣。并在藥液灌入安瓿后立即通入N2或CO2，以置換藥液面上空間的氧氣，然后再封口?！ ?/p>
調節(jié)pH值的附加劑
包括：酸、堿和緩沖劑。
目的：減少對機體造成的局部刺激，增加藥液的穩(wěn)定性及加快藥液的吸收。
從機體的適應性和穩(wěn)定性考慮，藥液應調至適宜的pH值范圍。在藥物穩(wěn)定性良好的前提下，藥液的pH值最好在正常人體液的pH值7.4左右，或在pH值7.0～7.6之間。僅有少數(shù)品種，允許pH值在4～9之間。
常用調pH值的附加劑：鹽酸、硫酸、枸櫞酸、氫氧化鈉（鉀）、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉等。
抑制微生物繁殖的附加劑
為了防止注射劑在制造和使用過程中污染微生物，特別是采用低溫滅菌、濾過除菌或無菌操作法制備的注射液，以及多劑量的注射液，應加入適宜抑菌劑。但用于靜脈或脊髓注射的注射液一律不得加抑菌劑；劑量超過5mL的注射劑加抑菌劑時應特別慎重。
抑菌劑應符合下列要求：（l）抑菌效能可靠；（2）對人體無毒害；（3）與主藥無配伍禁忌，不影響藥效與質量檢查；（4）性質穩(wěn)定，不易受溫度、pH等影響而影響抑菌效果；（5）不與橡膠塞起反應。
注射劑中常用的抑菌劑及用量：苯酚（0.25%～0.5%）、甲酚（0.25%～0.3%）、氯甲酚（0.05%～0.2%）、三氯叔丁醇（0．25%～0．5%）、硝酸苯汞（0．001%～0．002%）、苯甲醇（1%～3%）、尼泊金類（0.1%左右）等?！ ?/p>
減輕疼痛的附加劑
為減輕注入注射劑時人體產(chǎn)生疼痛，應酌加局部止痛劑。
常用的止痛劑及用量：苯甲醇（1%左右）、鹽酸普魯卡因（0.5%～2.0%）、 鹽酸利多卡因（0.2%～l.0%）、三氯叔丁醇（0.3%～0.5%）。
調節(jié)滲透壓的附加劑
維持血漿的滲透壓，不僅是細胞生存所必需，而且與保持體內水分平衡有關，故注射劑的滲透壓應盡量與血漿相等。凡與血漿、淚液具有相同滲透壓的溶液稱為等滲溶液，例如：0.9%氯化鈉溶液和5%葡萄糖注射液。注入高滲溶液，紅細胞因水分滲出而發(fā)生細胞萎縮，然而機體對滲透壓具有一定的調節(jié)功能，只要輸入量不太大，速度不太快，不致產(chǎn)生不良影響。故臨床上靜脈注入10%、50%葡萄糖等高滲溶液是無害的?？墒谴罅孔⑷氲蜐B溶液，有可能導致溶血現(xiàn)象，必須避免，0.45%氯化鈉溶液發(fā)生溶血，0.35%氯化鈉溶液可完全溶血。脊椎腔內注射，必須用等滲溶液。
常用滲透壓調節(jié)劑：葡萄糖、氯化鈉、磷酸鹽或枸櫞酸鹽等。
最常用的調節(jié)等滲的計算方法：冰點降低數(shù)據(jù)法和氯化鈉等滲當量法。
（一）冰點降低數(shù)據(jù)法：血漿冰點為-0.52℃，任何溶液，其冰點降低為-0.52℃，與血漿等滲。例：
（二）氯化鈉等滲當量法：氯化鈉等滲當量指1g藥物呈現(xiàn)的等滲效應相當于氯化鈉的克數(shù)。
（三）等滲溶液與等張溶液：等滲溶液：滲透壓與血漿滲透壓相等的溶液。有些等滲溶液（硼酸、鹽酸麻黃堿、鹽酸可卡因、鹽酸乙基嗎啡）不能使紅細胞的體積和形態(tài)保持正常。等張溶液：與紅細胞膜張力相等的溶液，等張溶液中紅細胞能保持正常的體積和形態(tài)，更不會發(fā)生溶血?！ ?/p>
注射劑-制備
注射劑制備的工藝流程
原輔料的準備與處理、配制、灌封、滅菌、檢查和包裝?！ ?/p>
中藥注射劑原料的準備
配制原料的形式：
①以中藥中提取的單體有效成分為原料
②以中藥中提取的有效部位為原料
③中藥中提取的總提取物為原料（現(xiàn)狀）
（一）中藥材的預處理
藥材原料必須確定品種與來源，鑒定符合要求后，預處理（挑選、洗滌、切制、干燥、粉碎、滅菌）。
（二）中藥注射用原液的制備
1、要求：最大限度地除去雜質，保留有效成分。
2、提取與純化路線選擇依據(jù)：
（1）根據(jù)處方組成中藥物所含成分的基本理化性質；
（2）結合中醫(yī)藥理論確定的功能主治與現(xiàn)代藥理研究；
（3）處方的傳統(tǒng)用法、劑量；
（4）制成注射劑后應用的部位與作用時間。
3、用途：
注射用水的制備方法
蒸餾法是制備注射用水最可靠最經(jīng)典的方法。藥典要求供蒸餾法制備注射用水的水源應為純化水，故原水需經(jīng)過濾、除離子等過程純化后方可使用。
注射用水的制備工藝流程：
（1）原水處理。原水通常為經(jīng)過預處理的自來水，其質量應符合國家關于生活飲用水的衛(wèi)生標準。原水中含有懸浮微粒、可溶性無機鹽、有機物、微生物、熱原及揮發(fā)性氣體等雜質，必須經(jīng)處理成為純化水后方可作為蒸餾法制備注射用水的水源。原水處理方法有離子交換法、電滲析法和反滲透法。
①離子交換法 離子交換法處理原水是通過離子交換樹脂進行的。最常用的離子交換樹脂是732苯乙烯強酸性陽離子交換樹脂和717苯乙烯強堿性陰離子交換樹脂。一般采用陽離子樹脂床、陰離子樹脂床、混和樹脂床串聯(lián)的組合方式，在陽離子樹脂床后加一脫氣塔，除去水中二氧化碳，以減輕陰離子樹脂的負擔。此法 所得水化學純度高，比電阻可達100萬ω。cm以上，設備簡單，節(jié)約燃料和冷卻水，成本低；離子交換一段時間后樹脂老化，出水質量不合格，可用酸堿液將樹 脂再生后繼續(xù)使用。
②電滲析法 電滲析法是依據(jù)離子在電場作用下定向遷移和交換膜的選擇透過性而除去離子的。此法不需消耗離子交換樹脂再生所用的酸和堿，較離子交換法經(jīng)濟，但制得的水純度較低，比電阻一般為5萬～10萬ω。cm；
③反滲透法 在u形管內設置一個半透膜，半透膜兩側分別放入鹽溶液和純水，純水一側的水分子通過半透膜向鹽溶液一側轉移，使鹽溶液液面升高，此為滲透過程（osmosis）。兩側液柱的高度差形成的壓力即為此鹽溶液具有的滲透壓。若在鹽溶液上施加一個大于該鹽溶液滲透壓的壓力，則鹽溶液中的水分子向 純水一側滲透，達到鹽、水分離，此為反滲透（reverse osmosis）。反滲透法純化原水一般選用的半透膜膜材為醋酸纖維膜和聚酰胺膜。
（2）蒸餾。小量生產(chǎn)一般用塔式蒸餾水器，主要包括蒸發(fā)鍋、隔沫裝置和冷凝器三部分。大量生產(chǎn)時，常用多效蒸餾水器或氣壓式蒸餾水器。制備注射用水的蒸 餾水器，應安裝有效的隔沫裝置，以確保不帶入熱原。（3）注射用水的收集與貯存。棄去初餾液，檢查合格后采用帶有無菌過濾裝置的密閉收集系統(tǒng)收集，在 80℃以上保溫、65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下無菌狀態(tài)下貯存，并于制備12h內使用。
注射劑的容器與處理
1、物理檢查
①外觀：安瓿的身長、身粗、絲粗、絲全長等符合規(guī)定;外觀無歪絲、歪底、色澤、麻點、砂粒、疙瘩、細縫、油污及鐵銹粉色等。
②清潔度：將潔凈烘干的安瓿，灌入合格的注射用水，封口。經(jīng)檢查合格者用121℃、30分鐘熱壓滅菌，再檢查澄明度應符合規(guī)定。
③耐熱性：將洗凈的安瓿，灌注射用水，熔封，熱壓滅菌后檢查安瓿破損率，1～2ml的安瓿不超過l%，5～20ml安瓿不超過2%.
2、化學檢查
①耐酸性：取安瓿110支，洗凈烘干，灌入0.01mol/l鹽酸液至正常裝量，封口，剔除含玻璃屑、纖維及白點等異物的安瓿，置121℃熱壓滅菌30分鐘，取出檢查，全部安瓿均不得有易見的脫片。
②耐堿性：取安瓿220支洗凈，烘干，分別注入0.004%氫氧化鈉溶液至正常裝量，熔封，剔除含有玻璃屑、纖維及白點等異物的安瓿，121℃熱壓滅菌30分鐘，取出檢查，全部安瓿均不得有易見到的脫片。
③中性檢查：取安瓿11支，用煮沸過的冷蒸餾水洗凈。10支安瓿中注入甲基紅酸性溶液至正常裝量，熔封。另1支安瓿注入甲基紅酸性溶液10ml與0.1mol/l氫氧化鈉液0.1ml混合液至正常裝量，熔封。將上述10支安瓿121℃熱壓滅菌30分鐘，放冷，取出與未經(jīng)熱壓的安瓿內溶液比較，其色不得相同或更深?！ ?/p>
配液
（1）稀配法：將原料加入所需的溶劑中一次配成注射劑所需濃度。本法適用于原料質量好，小劑量注射劑的配制。
（2）濃配法：將原料先加入部分溶劑配成濃溶液，加熱溶解過濾后，再將全部溶劑加入濾液中，使其達到規(guī)定濃度。本法適用于原料質量一般，大劑量注射劑的配制。
①配成濃溶液可用熱處理與冷藏法保證質量，亦稱變溫法，注射液中的某些高分子雜質，如樹脂、鞣質等如未除盡，在水中呈膠體狀態(tài)，不易凝聚和沉淀，但經(jīng)加熱處理，煮沸30分鐘或115℃加熱15～20分鐘，能破壞其膠體狀態(tài)而使之凝聚，再在0℃～4℃冷藏24小時，又能降低其動力學穩(wěn)定性，使沉淀析出，即可濾過除去雜質。
②幾種原料的性質不同，溶解要求有差異，配液時可分別溶解，在混合，最后加溶劑至全量?！ ?/p>
濾過
濾過是保證注射液澄明的重要操作，一般分為初濾和精濾。如藥液中沉淀物較多時，特別加活性炭處理的藥液須初濾后方可精濾。以免沉淀堵塞濾孔。
常用于初濾的濾材有：濾紙、長纖維脫脂棉、綢布、絨布、尼龍布等。常用的濾器有：三角玻璃漏斗、布氏漏斗、濾棒。精濾常用濾器有：垂熔玻璃漏斗、微孔濾膜及濾器等。砂濾棒適用于大生產(chǎn)初濾（粗濾）；垂熔玻璃濾器G3常壓過濾，G4加壓或減壓過濾，G6滅菌過濾，此類濾器可熱壓滅菌，用后要用水抽洗，并以清潔液或1%～2%硝酸鈉硫酸液浸泡處理；板框壓濾機用于大生產(chǎn)預濾；微孔濾膜用于精濾（0.45～0.8μm）或無菌過濾（0.22～0.3μm）。濾過方式有三種：
（1）自然濾過：通常采用高位靜壓濾過裝置。該裝置適用于樓房，配液間和儲液罐在樓上，待濾藥液通過考試,大收集整理管道自然流入濾器，濾液流入樓下的貯液瓶或直接灌入容器。利用液位差形成的靜壓，促使經(jīng)過濾器的濾材自然濾過。此法簡便、壓力穩(wěn)定、質量好，但濾速慢。
（2）減壓濾過裝置：是在濾液貯存器上不斷抽去空氣，形成一種負壓，促使在濾器上方的藥液經(jīng)濾材流入濾液貯存器內。
（3）加壓濾過裝置：系用離心泵輸送藥液通過濾器進行濾過。其特點是：壓力穩(wěn)定、濾速快、質量好、產(chǎn)量高。由于全部裝置保持正壓，空氣中的微生物和微粒不易侵入濾過系統(tǒng)，同時濾層不易松動，因此濾過質量比較穩(wěn)定。適用于配液、濾過、灌封在同一平面工作。
不論采用何種濾過方式和裝置，由于濾材的孔徑不可能完全一致，故最初的濾液不一定澄明，需將初濾液回濾，直至濾液澄明度完全合格后，方可正式濾過，供灌封?！ ?/p>
灌封
灌封包括藥液的灌注和容器的封口。灌封間是無菌制劑生產(chǎn)的關鍵區(qū)域，其潔凈度要求特別嚴格，應達到100級。
（一）注射液的灌裝
為了保證注射劑使用時有足夠的劑量，以補償在給藥時由于瓶壁粘附和注射器及針頭在吸液時造成的損失，安瓿中注射液的實際灌注量應等于標示量加上附加量。《中國藥典》對注射劑附加量的規(guī)定見表10-5（P259）。
灌注時要求做到：
（1）裝量準確，每次灌注前必須先校正灌注器容量，試灌若干支，按照《中國藥典》規(guī)定的“注射劑的裝量檢查法”進行檢查，符合規(guī)定后再行灌注；
（2）灌注時應注意盡量不使灌注針頭與安瓿頸內壁碰撞，以免玻屑落入安瓿；
（3）藥液不可粘附在安瓿頸壁上，以免產(chǎn)生焦頭或爆裂。
灌裝方法：手工灌裝與機器灌裝。
常用的灌注器有：手工豎式灌注器、手工橫式灌注器、雙針或多針灌注器、電動灌封機等。
若需充入惰性氣體以防藥液氧化時，要讓惰性氣體完全置換掉安瓿中的空氣，一般認為2次充氣比1次充氣的效果好。
（二）注射液的熔封
1、要求：安瓿的熔封應嚴密，無縫隙、不漏氣；安瓿封口應長短一致，頸端應圓整光滑，無尖銳易斷的尖頭及易破碎的球狀小泡。
2、方法：
（1）手工熔封：單火焰法與雙火焰法，屬“攔腰封口” ，小量生產(chǎn)。
（2）機器熔封：多采用自動安瓿灌封機，為頂端自然熔封。但目前多采用拉封法，大量生產(chǎn)時，操作方便，生產(chǎn)效率高。
灌裝與封口時，一些主藥遇空氣易氧化的產(chǎn)品，要通入惰性氣體置換安瓿中的空氣。常用的有氮氣與二氧化碳?！ ?/p>
分型
注射劑
按分散系統(tǒng)，注射劑可分為四種類型：
1、溶液型注射劑對于易溶于水且在水中穩(wěn)定的藥物，可制成水溶液型注射劑，如氯化鈉注射液、葡萄糖注射液等。有些在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，若溶于油，可制成油溶液型注射液，如黃體酮注射液。根據(jù)分子量的大小又可將其分為低分子溶液型注射劑和高分子溶液型注射劑。
2、混懸型注射劑水難溶性藥物或注射后要求延長藥效的藥物，可制成水或油混懸液，如醋酸可的松注射液。這類注射劑一般僅供肌內注射。溶劑可以是水，也可以是油或其他非水溶劑。
3、乳劑型注射劑水不溶性液體藥物或油性液體藥物，根據(jù)醫(yī)療需要可以制成乳劑型注射劑，例如靜脈注射脂肪乳劑等。
4、注射用無菌粉末注射用無菌粉末亦稱粉針，系將供注射用的無菌粉末狀藥物裝入安瓿或其他適宜容器中，臨用前加入適當?shù)娜軇ㄍǔ?a href="/w/%E7%81%AD%E8%8F%8C%E6%B3%A8%E5%B0%84%E7%94%A8%E6%B0%B4" title="滅菌注射用水">滅菌注射用水）溶解或混懸而成的制劑。例如遇水不穩(wěn)定的藥物如青霉素G的Na鹽和K鹽的無菌粉末?！ ?/p>
中藥注射劑
中藥注射劑系指從中藥材中提取的有效成分，經(jīng)采用現(xiàn)代科學技術和方法制成的可供注入體內包括肌肉、穴位、靜脈注射和靜脈滴注使用的滅菌溶液，以及供臨用前配制溶液的滅菌粉末或濃縮液。
注射劑在生產(chǎn)與貯藏期間均應符合下列有關規(guī)定：
一、注射劑所用的溶劑包括水性溶劑、植物油及其他非水性溶劑等。最常用的水性溶劑為注射用水，亦可用氯化鈉注射液或其它適宜的水溶液。
常用的油溶劑為麻油、茶油等，除應符合各該油項下的規(guī)定(見本藥典正文)外，并應精制使符合下列規(guī)定。
(1)應無異臭、無酸敗味；除另有規(guī)定外，色澤不得深于黃色6號標準比色液，在10℃時應保持澄明。
(2)碘值為79～128；皂化值為185～200；酸值不大于0.56。
其他溶劑必須安全無害，用量應不影響療效。
二、配制注射劑時，可按藥物的性質加入適宜的附加劑。附加劑如為抑菌劑時，用量應能抑制注射液內微生物的生長。常用的抑菌劑與用量(g/ml)為0.5％苯酚，0.3％甲酚，0.5％三氯叔丁醇等。加有抑菌劑的注射液，仍應用適宜的方法滅菌。注射量超過5ml的注射液，添加的抑菌劑必須特別審慎選擇。供靜脈(除另有規(guī)定外)或椎管注射用的注射液，均不得添加抑菌劑。
三、除另有規(guī)定外，容器應符合國家標準中有關藥用玻璃容器的規(guī)定。容器膠塞應符合有關規(guī)定。
四、配制注射液時，灌注的藥液必須澄明，容器應潔凈干燥后使用。
配制注射用油溶液時，應先將精制的油在150℃干熱滅菌1～2小時,并放冷至適宜的溫度。
除另有規(guī)定外，注射用混懸液中藥物的細度應控制在15μm以下，15～20μm（間有個別20～50μm）者不得超過10％。
供直接分裝成注射用無菌粉末的原料藥應無菌，凡用冷凍干燥法者,其藥液應無菌,灌裝時裝量差異應控制在±4％以內。
五、注射劑在配制過程中，應嚴密防止變質與污染微生物、熱原等。已調配的藥液應在當日內完成灌封、滅菌，如不能在當日內完成，必須將藥液在不變質與不易繁殖微生物的條件下保存；供靜脈及椎管注射用的注射劑，更應嚴格控制。
六、接觸空氣易變質的藥物，在灌裝過程中，容器內應排除空氣，填充二氧化碳或氮等氣體后熔封。
七、熔封或嚴封后，可根據(jù)藥物的性質選用適宜的方法滅菌，必須保證成品無菌。
八、熔封的注射劑在滅菌時或滅菌后，應采用減壓法或其他適宜的方法進行容器檢漏。
九、注射劑應按規(guī)定的條件遮光貯藏?！ ?/p>
注射劑-新產(chǎn)品
注射劑
注射劑雖然不是一種新制劑，但近年在品種與包裝類型上都有一些重要的研究進展。如在品種上先后出現(xiàn)了脂質體注射劑、治療性單抗注射劑、長效生物降解型微球注射劑、納米粒注射劑、儲庫型控釋注射劑、基因治療藥物的注射劑、凝膠型注射劑等；而在注射裝置與包裝方面，則出現(xiàn)了單劑量/多劑量無針注射劑、粉末注射器、預裝型注射劑、粉末/液體預混型注射器、皮下植入用注射器等?！ ?/p>
微球注射劑
將藥物結合于微球載體中通過皮下或肌肉給藥，可使藥物緩慢釋放，改變其體內轉運過程，延長在體內的作用時間（可達1～3個月），大大減少用藥次數(shù)，明顯提高患者用藥的順應性。目前用于制備緩釋微球的骨架材料主要有聚乳酸-聚羥乙酸（PLGA）和聚乳酸（PLA）——是被美國FDA批準的可用于人體的生物降解性材料，其中又以PLGA更常用。它除具有良好的生物相容性、無免疫反應、高安全性外，更難得的是可通過改變兩單體比例及聚合條件來調節(jié)聚合物在體內的降解速度。
蛋白與多肽類藥物的微球注射劑由于微球注射給藥劑量有限，應選擇一些日劑量小的藥物。蛋白與多肽類藥物一般劑量很小，且需長期用藥。微球的釋藥模式與藥物的臨床需求應基本吻合，微球中藥物的包封率要高，釋藥時突釋效應要小，釋藥模式要穩(wěn)定，釋藥時間要達到要求。另外，影響微球釋藥的因素非常多，包括骨架材料的種類和比例、制備工藝、微球形態(tài)、結構、粒徑大小與分布、微球藥物的包封率和載藥量、微球藥物的狀態(tài)與載體之間的相互作用等等。一般常采用復乳-液中干燥法、低溫噴霧溶劑提取法等制備微球。目前已有不少相關產(chǎn)品上市，更多的產(chǎn)品（包括大分子與小分子藥物的微球）正在開發(fā)或審批中。
疫苗的微球注射劑疫苗的微球注射劑因生物相容性好、釋藥速率便于調節(jié)等優(yōu)點而逐漸受到重視。目前，世界衛(wèi)生組織（WHO）領導的研究小組已經(jīng)提交了破傷風類毒素微球注射劑的配方和動物實驗結果。該長效制劑由兩種微球組成，一種粒徑較小，含量高，PLGA中兩單體比例為50誜50；另一種粒徑較大，含量低，PLGA中兩單體比例為75誜25；注射后分兩次釋藥，一次即開始的突釋，另一次是注射后3~11周釋藥。接種該微球制劑后，小鼠體內可產(chǎn)生比溶液劑更高的抗體水平?！ ?/p>
脂質體注射劑
脂質體因生物相容性好，一直受到人們的關注。經(jīng)過20多年的研究，研究人員先后克服了脂質材料的質量問題、大生產(chǎn)制備工藝問題、包封率問題和穩(wěn)定性問題等。繼第一個產(chǎn)品兩性霉素脂質體在國外上市后，又有阿霉素、柔紅霉素等獲準上市，硝酸益康唑脂質體凝膠也在歐洲問市。到目前為止，在美國FDA注冊的脂質體產(chǎn)品還有順鉑、白介素-2、類胰島素生長因子、前列腺素E1、長春新堿等。國內在國家食品藥品監(jiān)督管理局注冊的有羥基喜樹堿脂質體、利巴韋林脂質體和硝酸異康唑脂質體等。
隨著載體材料的改進和脂質體的表面修飾，相繼出現(xiàn)了多種類型的脂質體制劑，如免疫脂質體、長循環(huán)脂質體、導向肽偶聯(lián)脂質體、pH敏感脂質體和熱敏感脂質體、磁性脂質體等。長循環(huán)脂質體將親水性大分子如聚乙二醇（PEG）及其衍生物等通過脂質錨鑲嵌到脂質體膜上，在脂質體表面又形成親水層，由此降低網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)的識別與吸收，增加了脂質體在體內的循環(huán)，延長了藥物作用時間。
如阿霉素普通制劑需一周3次給藥，而鹽酸阿霉素脂質體（Caelyx）通過新穎的聚乙二醇化脂質體將鹽酸阿霉素進行包載，可使其在體內的滯留時間比阿霉素普通制劑延長，有利于藥效的發(fā)揮，而且使用更為方便（每月1次）?，F(xiàn)在第三代脂質體（靶向長循環(huán)脂質體）正在研究與開發(fā)中?！ ?/p>
納米粒注射劑
2005年1月，美國FDA批準白蛋白結合紫杉醇納米粒注射混懸液上市，用于轉移性乳腺癌聯(lián)合化療失敗后或輔助化療6個月內復發(fā)的乳腺癌。這標志著可采用ABI專利納米粒白蛋白結合技術制備新一類“蛋白質結合?！彼幤贰１酒穬H由白蛋白結合紫杉醇納米粒組成，不含不良反應嚴重的表面活性劑。由于采用納米粒技術，可以通過普通靜脈插管30分鐘將治療劑量甚至更多的紫杉醇釋放至體內。而以Cremophor-EL為表面活性劑的紫杉醇制劑Taxol使用前需使用甾體類激素和抗行組胺類藥進預防治療以避免過敏反應，而且輸注時間長達3小時。用于診斷的磁性納米粒注射劑也已在臨床上應用?！ ?/p>
儲庫型控釋注射劑
斯基制藥公司（Skyepharma）研究開發(fā)的儲庫泡沫型長效釋藥專利技術成功地應用于阿糖胞苷緩釋注射劑，由基質內充滿分散的充水小室脂粒組成。脂粒粒徑為10~30微米，混懸于生理鹽水中，混懸液像脫脂乳，可用細針頭注射。充水小室含有藥物，是脂粒的構成主體。脂質采用了諸如磷脂和甘油三酯等天然物質，可控制釋藥時間在1~30日。注射后，含藥微粒逐漸降解，延長了藥物的釋放時間，可兩周注射1次，由此大大減少了對患者生活的干擾，降低了頻繁注射帶來的危險，還降低了醫(yī)療費用。而最重要的是，緩釋使阿糖胞苷在腦脊液中保持高濃度，還可延緩疾病的加重。最近，美國FDA還批準了硫酸嗎啡儲庫泡沫型長效注射劑上市，用于治療大手術后的疼痛?！ ?/p>
無針注射釋藥系統(tǒng)
無針釋藥系統(tǒng)的釋藥原理是采用經(jīng)皮釋藥的粉末/液體噴射手持器具，利用高壓氣體（氦氣等）將藥物粉末/液滴瞬時加速至750米/秒，經(jīng)皮膚細胞進入皮內。它可控制釋藥深度，且可將大分子（如抗原）直接釋放至表皮內，而普通針頭注射是難以辦到的。如在表皮與真皮結合處應用疫苗，可產(chǎn)生很強的免疫反應。生物噴射公司（Bioject）上市了用于釋放小兒人生長激素（Serono公司生產(chǎn)）的無針頭給藥器。醫(yī)藥家庭公司（TheMedicalHousePLC）也已在英國、法國、德國、愛爾蘭和意大利等30多個國家銷售新穎的Mhi-500胰島素無針頭注射釋藥系統(tǒng)，單劑最多可釋出胰島素100單位中的70單位，可替代針筒或筆式注射器注射胰島素。
注射劑-其他
【注射液的裝量】
灌裝注射液時，應按下表適當增加裝量，以保證注射用量不少于標示量。除另有規(guī)定外,供多次用量的注射液，每一容器的裝量不得超過10次注射量,增加的裝量應能保證每次注射用量。
━━━━━━━━━━━━━━━┯━━━━━━━━━━━━━━━━━━
│ 增 加 量
├────────┬─────────
標示裝量 │ 易流動液 │ 粘稠液
───────────────┼────────┼─────────
0.5ml │ 0.10ml│ 0.12ml
1.0ml │ 0.10ml│ 0.15ml
2.0ml │ 0.15ml│ 0.25ml
5.0ml │ 0.30ml│ 0.50ml
10.0ml │ 0.50ml│ 0.70ml
20.0ml │ 0.60ml│ 0.90ml
50.0ml │ 1.0ml │ 1.5ml
━━━━━━━━━━━━━━━┷━━━━━━━━┷━━━━━━━━━
檢查法
注射液的標示裝量為2ml或2ml以下者取供試品5支，2ml以上至10ml者取供試品3支，10ml以上者取供試品2支；開啟時注意避免損失，將內容物分別用相應體積的干燥注射器（預經(jīng)標化）抽盡，在室溫下檢視；測定油溶液或混懸液的裝量時，應先加溫搖勻，再用干燥注射器抽盡，放冷至室溫檢視。每支注射液的裝量均不得少于其標示量。
【注射用無菌粉末的裝量差異】除另有規(guī)定外，注射用無菌粉末的裝量差異限度應符合下表規(guī)定。
━━━━━━━━━┯━━━━━━━━
檢查法 取供試品5瓶（支）， 平均裝量│
除去標簽、鋁蓋，容器外壁用乙醇│ 裝量差異限度
洗凈，干燥，開啟時注意避免玻璃─────────┼────────
屑等異物落入容器中，分別迅速精 0.05g以下或0.0g │ ±15％
密稱定,傾出內容物，容器可用水、0.05g以上至0.15g│ ±10％
乙醇洗凈,在適宜的條件下干燥后， 0.15g以上至0.5g │ ±7％
━━━━━━━━━┷━━━━━━━━
再分別精密稱定每一容器的重量，求出每瓶（支）的裝量與平均裝量。將每瓶（支）的裝量與平均裝量相比較,應符合上表的規(guī)定。如有1瓶（支）不符合，應另取10瓶(支)復試，均應符合規(guī)定。
【注射劑的澄明度】
照衛(wèi)生部關于注射劑澄明度檢查的規(guī)定檢查，應符合規(guī)定。
【無菌】
照無菌檢查法項下的方法（附錄ⅩⅢB）檢查，應符合規(guī)定。
中藥注射劑研制簡況
在中藥傳統(tǒng)劑型中沒有注射劑這種劑型，由于注射劑具備很多獨特的優(yōu)點，故在幾十年以前便有人開始研制中藥注射劑。早在30年代已研制成功“柴胡注射劑”，用于治療感冒、發(fā)熱等疾病收到了較好效果。建國后從50年代中期又進行中藥注射劑研制，到家60年代初期研制出“抗議601注射劑”、“茵梔黃注射液”、“201-2（板藍根）注射液等二十幾個品種”，大多數(shù)應用于臨床，有的已正式投產(chǎn)，至今仍在廣泛使用。由于質量不斷提高，療效穩(wěn)定，為中藥注射劑的發(fā)展開辟了道路。
中藥注射劑在70年代是一個大發(fā)展時期，不僅科研、教學、生產(chǎn)單位進行研制，而且很多城鄉(xiāng)醫(yī)療單位亦開展了試制工作。據(jù)統(tǒng)計，中藥注射劑在此期間經(jīng)過臨床試用。有資料報道的就有700多種，《中華人民共和國藥典》1977年版（一部）收載23種。其中質量較好療效亦可靠的有幾十種，如單方注射液有丁公藤、七葉蓮、人參、大黃、山豆根總堿、天花粉結晶、丹參、毛冬青、漢防己總堿、地錦草、當歸、陸英、魚腥草素、穿心蓮、夏天無、莪術油、鹿茸精等；復方注射液有生脈、當歸紅花、復方柴胡、復方板藍根、消痔靈、清開靈等，在臨床上均收到了較好的療效。有的療效顯著，已成批生產(chǎn)，質量穩(wěn)定，滿足中醫(yī)臨床尤其是對急癥治療的要求。
中藥注射劑的質量控制是一個關鍵問題，因為注射劑是采取注射給藥的途徑，不經(jīng)消化管吸收而直接進入機體中，故質量控制必須嚴格。但是中藥注射劑大多數(shù)是以藥材或飲片為原料經(jīng)提取精制后配制而成，客觀上存在雜質，有效物質含量差異較大，容易帶進熱原等問題，在這些方面近幾年來國內外做了不少深入研究工作，給合具體品種逐一攻關。如天花粉已提純蛋白結晶，生脈注射液、清開靈注射液等規(guī)定含量測定標準嚴格熱原檢查；大黃、白頭翁、黃苓素等注射液進行穩(wěn)定性實驗等。另外，針對中藥注射劑的特點，規(guī)定了一系列的常規(guī)質檢項目與標準，使一些中藥注射劑質量已經(jīng)過關。說明中藥注射劑作為中藥的一種劑型，已經(jīng)基本定型，并顯示出它獨特的優(yōu)點，是一種大有前途的中藥劑型。尤其在發(fā)展中醫(yī)、解決中醫(yī)急癥治療等方面，將是必不可缺的一種主要劑型。不但“小針”品種要增加，而且輸液劑亦將逐步過關，進而投產(chǎn)滿足中醫(yī)臨床用藥要求。
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