染色體異常
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染色體是組成細(xì)胞核的基本物質(zhì)，是基因的載體。染色體異常(chromosome abnormalities)也稱染色體發(fā)育不全(chromosome dysgenesis)。美籍華人蔣有興(1956)查明人類染色體為46條，Caspersson等(1970)首次發(fā)表人類染色體顯帶照片。
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簡(jiǎn)介
美籍華人蔣有興(1956)查明人類染色體為46條Caspersson等(1970)首次發(fā)表人類染色體顯帶照片自1971
年巴黎國(guó)際染色體命名會(huì)議以來(lái)，已發(fā)現(xiàn)人類染色體數(shù)目異常和結(jié)構(gòu)畸變3000余種，目前已確認(rèn)染色體病綜合征100余種，智力低下和生長(zhǎng)發(fā)育遲滯是染色體病的共同特征。
最常見(jiàn)的染色體疾病Down綜合征(Down’ssyndrome)的新生兒發(fā)病率為1/700～1/600。除Down綜合征之外，13三體綜合征(trisomy13syndrome)的活嬰發(fā)病率為1/2000，女性多于男性，患兒母親平均生育年齡為31歲。18三體綜合征(trisomy18syndrome)的活嬰發(fā)病率為1/4000女性多見(jiàn)患者母親平均生育年齡為34歲。脆性X染色體綜合征(fragile-Xsyndrome)估計(jì)可使1/1500的男嬰受累由于女性具有兩條X染色體，受累率為50%，程度較輕Klinefelter綜合征(Klinefelter’ssyndrome)的染色體表型為XXY，僅見(jiàn)于男性。Turner綜合癥的染色體為XO(45X)型，僅見(jiàn)于女性。Williams綜合征的新生兒發(fā)病率為1/2萬(wàn)，Prader-Willi綜合征的新生兒發(fā)病率為1/2萬(wàn)，Rett綜合征的發(fā)病率為1/1.5萬(wàn)～1/1萬(wàn)，僅見(jiàn)于女性?！ ?/p>
病因及分類
病因
染色體是基因的載體，染色體病即染色體異常，故而導(dǎo)致基因表達(dá)異常機(jī)體發(fā)育異常。
染色體畸變的發(fā)病機(jī)制不明，可能由于細(xì)胞分裂后期染色體發(fā)生不分離或染色體在體內(nèi)外各種因素影響下發(fā)生斷裂和重新連接所致?！ ?/p>
分類
1、數(shù)量畸變包括整倍體和非整倍體畸變，染色體數(shù)目增多、減少和出現(xiàn)三倍體等。
2、結(jié)構(gòu)畸變?nèi)旧w缺失易位倒位、插入、重復(fù)和環(huán)狀染色體等又可分為常染色體畸變，如Down(21三體)綜合征Patau(13三體)綜合征和Edward(18三體)綜合征等，以及性染色體畸變如Turner綜合征(XO)和先天性睪丸發(fā)育不全等。
最常見(jiàn)的染色體疾病Down綜合征病理改變：患者腦重約較正常輕10%僅有簡(jiǎn)單的腦回結(jié)構(gòu)，額葉小，顳上回皮質(zhì)薄，腦白質(zhì)髓鞘形成晚皮質(zhì)神經(jīng)元發(fā)育不全和分化低等。40歲以上患者可見(jiàn)Alzheimer病樣神經(jīng)原纖維纏結(jié)及老年斑?！ ?/p>
臨床表現(xiàn)
Down綜合癥(Down’ssyndrome)也稱21三體綜合癥(trisome21syndrome)和先天愚型等。這是人類最常見(jiàn)
的染色體疾病，新生兒發(fā)病率為1/700～1/600是精神發(fā)育遲滯最常見(jiàn)的原因占嚴(yán)重智力發(fā)育障礙病例的10%。
Seguin(1846)首先報(bào)告本病的臨床表現(xiàn)，LangdoneDown(1866)對(duì)本病作了全面的描述，英國(guó)學(xué)者后來(lái)將本病稱為Down綜合癥，Lejeune等(1959)證明本病由21號(hào)染色體三倍體引起并提倡用21三體綜合癥的名稱在1970年丹佛會(huì)議上得到承認(rèn)。
除Down綜合癥之外，其他染色體發(fā)育不全包括Patau綜合癥、18三體綜合癥、貓叫(Criduchat)綜合癥、脆性X染色體綜合癥、環(huán)狀染色體綜合癥、Klinefelter綜合癥、Turner綜合癥、Colpocephaly綜合癥、Williams綜合癥、Prader-Willi和Angelman綜合癥、Rett綜合癥等?！ ?/p>
常見(jiàn)綜合癥
Down綜合癥
(Down’ssyndrome)的臨床特征如下： (1)Down綜合癥患兒出生時(shí)即有某些病理特征，隨年齡增長(zhǎng)癥狀變得明顯。顱面部表現(xiàn)為圓頭低鼻梁上頜
骨發(fā)育不全可致面部扁平，嘴呈微張狀舌體肥大有深裂，常伸出口外故稱伸舌樣癡呆。內(nèi)眥贅皮常遮蓋部分，內(nèi)眥患者瞼裂可輕微向上向外傾斜形成蒙古樣，面容耳朵位置低呈卵圓形，耳垂小可見(jiàn)虹膜灰-白色斑點(diǎn)即布魯什菲爾德點(diǎn)(Brushfield’sspots)，囟門(mén)明顯閉合晚?！ ?/p>
愚鈍綜合癥
患兒出生時(shí)較正常新生兒的平均身長(zhǎng)略短，隨年齡增長(zhǎng)差異愈發(fā)明顯成年患者身高很少超過(guò)正常10歲兒童。手呈短粗狀，手掌寬只有一條橫紋，表現(xiàn)為水平掌褶紋(通貫手)及其他特征性皮紋改變，如小指短而內(nèi)屈呈單一褶紋(即第五指為兩節(jié))，肌張力減低多數(shù)患兒3～4歲仍不會(huì)走路，嬰幼兒反應(yīng)遲鈍或引不出進(jìn)食困難患兒智力及精神發(fā)育明顯異常，智商為20～70，平均40～50多在Gaussian曲線以下，90%的患兒5歲時(shí)才會(huì)說(shuō)話。大多數(shù)表現(xiàn)沉靜、溫順、易讓人接近，壽命可達(dá)40歲。
有些患者可見(jiàn)白內(nèi)障，先天性心臟病或心臟病繼發(fā)，腦栓塞和腦膿腫，胃腸道異常如，十二指腸狹窄等寰樞關(guān)節(jié)不穩(wěn)定，劇烈運(yùn)動(dòng)可導(dǎo)致脊髓壓迫，中幼粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞白血病的發(fā)生率高于常人患者40多歲時(shí)幾乎普遍發(fā)生Alzheimer病，出現(xiàn)注意力不集中、寡言少語(yǔ)視空間定向力差記憶力及判斷力下降和癲癇發(fā)作等?！ ?/p>
13三體綜合癥
13三體綜合征(trisomy13syndrome)也稱Patau綜合征，活嬰發(fā)病率為1/2000，女性多
于男性，患兒母親平均生育年齡為31歲。
患兒表現(xiàn)為小頭前額凸出、小眼、虹膜缺損角膜渾濁、嗅覺(jué)缺失耳位低唇腭裂、毛細(xì)血管瘤、多指(趾)畸形、手指彎曲、足跟后凸右位心、臍疝聽(tīng)力缺陷、肌張力過(guò)高及嚴(yán)重精神發(fā)育遲滯等患兒多死于兒童早期?！ ?/p>
18三體綜合癥
18三體綜合征(trisomy18syndrome)的活嬰發(fā)病率為1/4000，女性多見(jiàn)，患者母親平均生育年齡為34歲。
患兒表現(xiàn)為生長(zhǎng)遲緩、上瞼下垂眼瞼畸形耳位低小嘴小下頦皮膚斑點(diǎn)示指超過(guò)中指并握緊拳頭、并指(趾)畸形、搖籃底足(rocker-bottomfeet)足趾大而短、室間隔缺損臍疝或腹股溝疝、胸骨短、小骨盆和肌張力增高，偶有癲癇發(fā)作、嚴(yán)重精神發(fā)育遲滯等常死于嬰兒早期?！ ?/p>
貓叫綜合癥
貓叫綜合癥(Criduchatsyndrome)是5號(hào)染色體短臂缺失所致。
患兒生后數(shù)周至數(shù)月出現(xiàn)小貓叫樣哭聲，嚴(yán)重精神發(fā)育遲滯，眼間距過(guò)遠(yuǎn)內(nèi)眥贅皮折疊(epicanthalfolds)、短頭畸形、滿月臉、反先天愚型樣瞼裂歪曲，小頜肌張力減退和斜視等?！ ?/p>
脆性X染色體綜合癥
脆性X染色體綜合征(fragile-Xsyndrome)是X染色體有異常易斷裂的脆性部位Martin和Bell(1943)最先報(bào)道一個(gè)X連鎖遺傳的精神發(fā)育遲滯大家系Lubs(1969)發(fā)現(xiàn)這個(gè)家系患者X染色體長(zhǎng)臂末端有脆弱位點(diǎn)，證實(shí)此位點(diǎn)有不穩(wěn)定遺傳的CGG重復(fù)序列。正常人重復(fù)序列為43～200個(gè)，患者超過(guò)200個(gè)，多余的序列可滅活編碼RNA結(jié)合蛋白基因，影響蛋白表達(dá)而出現(xiàn)癥狀。
本綜合征是導(dǎo)致遺傳性精神發(fā)育遲滯最常見(jiàn)的原因估計(jì)可使1/1500的男嬰受累。由于女性具有兩條X染色
體，受累率為50%程度較輕。據(jù)估計(jì)10%以上的男性遺傳性精神發(fā)育遲滯患兒有異常脆性X染色體有時(shí)女性也受累但病情較輕，Rousseau等描述了一種簡(jiǎn)單敏感的實(shí)驗(yàn)方法，采用DNA分析技術(shù)在孕期及出生后對(duì)患兒進(jìn)行診斷由于重復(fù)三聯(lián)密碼子的長(zhǎng)度與智力發(fā)育遲滯的程度有關(guān)因此脆性X染色體變異型偶見(jiàn)于智力正常的男性，患者外孫可患病?！』純罕憩F(xiàn)為典型的三聯(lián)征：精神發(fā)育遲滯，特殊容貌(如長(zhǎng)臉、大耳寬額頭鼻大而寬和高腭弓)和大睪丸等患兒身高正常，大睪丸一般出現(xiàn)于8～9歲，85%的患兒可有智力低下，多為中等程度常表現(xiàn)為行為異常，多出現(xiàn)于青春期前，常見(jiàn)自傷性行為、多動(dòng)及沖動(dòng)性行為以及刻板和怪異動(dòng)作、多動(dòng)癥多言癖，孤獨(dú)癥患者可有特有的拍手動(dòng)作9%～45%的患兒可出現(xiàn)癲癇發(fā)作。DNA檢查可確診。 (5)環(huán)狀染色體：環(huán)狀染色體(ringchromosome)表現(xiàn)為精神發(fā)育遲滯伴各種身體畸形?！ ?/p>
Klinefelter綜合征
Klinefelter綜合征(Klinefelter’ssyndrome)的染色體表型為XXY僅見(jiàn)于男性?；颊呱聿母叽?，表現(xiàn)類似無(wú)睪丸者的外表，肩寬、頭發(fā)及體毛稀疏、音調(diào)高、乳房女性化和小睪丸肌張力減低通常伴精神發(fā)育遲滯但程度較輕本病并發(fā)精神病哮喘和內(nèi)分泌功能異常如伴糖尿病幾率較高。
Turner綜合征
Turner綜合征的染色體為XO(45X)型僅見(jiàn)于女性。患者身材矮小頸部有蹼臉呈三角形，小下頦乳頭間距寬，指(趾)彎曲肘外翻和指甲發(fā)育不全，可伴五官距離過(guò)遠(yuǎn)內(nèi)眥贅皮折疊，可有性發(fā)育遲緩及中度精神發(fā)育遲滯等。
Colpocephaly綜合征
Colpocephaly綜合征是少見(jiàn)的腦部畸形，病因很多有些是8號(hào)染色體三倍體嵌合所致，常誤診為多種類型的腦室擴(kuò)張伴腦發(fā)育異常?；颊弑憩F(xiàn)為精神發(fā)育遲滯、痙攣狀態(tài)和癲癇發(fā)作視神
經(jīng)發(fā)育不全導(dǎo)致視覺(jué)異常等側(cè)腦室枕角顯著擴(kuò)張，皮質(zhì)灰質(zhì)邊緣重疊增厚，白質(zhì)變薄?！ ?/p>
Williams綜合征
Williams綜合征是7號(hào)染色體編碼彈性蛋白基因區(qū)域存在微小缺失，新生兒發(fā)病率為1/2萬(wàn)，由Williams首先描述目前還不清楚腦部是否有特征性病變，曾有文獻(xiàn)報(bào)道一例35歲的病人活檢，除Alzheimer病改變外未發(fā)現(xiàn)其他腦異常。
患者精神發(fā)育遲滯較輕，音樂(lè)能力早熟有非凡的音樂(lè)才能對(duì)樂(lè)譜有驚人的記憶力，聽(tīng)一遍交響樂(lè)可全部記??；有些患者可寫(xiě)出大段的描寫(xiě)文字措辭和內(nèi)容正確，但不會(huì)描繪簡(jiǎn)單事物患兒發(fā)育遲緩?fù)饷勃?dú)特，如：寬嘴、杏仁眼、孔上翻、耳朵小而尖，稱為“小妖精樣”外貌；性格溫和對(duì)聽(tīng)覺(jué)刺激敏感，言語(yǔ)交談能力獲得較晚，可有視空間和運(yùn)動(dòng)能力缺陷?？捎行?a href="/w/%E8%A1%80%E7%AE%A1" title="血管">血管畸形如主動(dòng)脈瓣狹窄?！ ?/p>
Prader-Willi及Angelman綜合征
Prader-Willi綜合征新生兒發(fā)病率為1/2萬(wàn)兩性患病率均等為15號(hào)染色體q11-q13缺失所致，可采用細(xì)胞發(fā)生分析與DNA分析相結(jié)合的方法檢測(cè)此染色體缺陷70%的病例是父系X染色體非遺傳性缺失所致。
患兒表現(xiàn)為肌張力降低、腱反射消失、身材矮小、面容變形、生殖器明顯發(fā)育障礙，出生時(shí)可有關(guān)節(jié)彎曲等1年后出現(xiàn)明顯精神發(fā)育遲滯或智力低下(hypomentia)，由于過(guò)度進(jìn)食變得肥胖。
Angelman綜合征是15號(hào)染色體q11-q13缺失所致，與Prader-Willi綜合征不同的是本病由母系單基因遺傳缺
陷所致患兒表現(xiàn)為嚴(yán)重精神發(fā)育遲滯、小頭畸形及早期出現(xiàn)癲癇發(fā)作等，抗癲癇藥治療不敏感，出現(xiàn)少見(jiàn)的牽線木偶樣姿態(tài)和運(yùn)動(dòng)障礙，常想大笑或微笑樣舊稱“快樂(lè)木偶綜合征”。
Rett綜合征
Rett綜合征由Rett首先(1966)描述，病因不明，呈X染色體顯性遺傳有人推測(cè)代謝機(jī)制參與致病發(fā)病率為1/1.5萬(wàn)～1/1萬(wàn)僅見(jiàn)于女性，可存活多年男性為純合子，常不能存活。
若為女性，出生時(shí)及生后早期發(fā)育正常6～15個(gè)月時(shí)手部自主運(yùn)動(dòng)喪失，以后交流能力喪失身體發(fā)育遲滯、頭顱增大等，典型癥狀為：手部徐動(dòng)搓丸樣刻板樣運(yùn)動(dòng)，逐漸出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)及下肢強(qiáng)直最終喪失行走及語(yǔ)言能力可出現(xiàn)發(fā)作性過(guò)度換氣和屏氣、夜間呼吸節(jié)律正常和癇性發(fā)作等。
本病可誤診為Kanner孤獨(dú)綜合征，兩者的不同點(diǎn)是Rett綜合征早期即運(yùn)動(dòng)能力喪失，無(wú)注意力不集中及眼球聯(lián)合運(yùn)動(dòng)消失?！ ?/p>
并發(fā)癥
染色體異常種類繁多，臨床癥狀體征復(fù)雜多樣，神經(jīng)系統(tǒng)以外的表現(xiàn)各不相同具體詳情可參見(jiàn)各病臨床表現(xiàn)?！ ?/p>
區(qū)分
主要根據(jù)患兒的特征性癥狀、體征及染色體檢查。檢出染色體異?？纱_診。 21三體所致的Down綜合征與染色體易位導(dǎo)致Down綜合征的臨床表現(xiàn)很難區(qū)分，二者有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性，與母親年齡有關(guān)21三體患兒母親通常生育年齡較大，但高齡或年輕孕婦染色體易位的發(fā)生率都較低。Down綜合征亞型，如嵌合型有些細(xì)胞染色體正常，有些異常。嵌合型患者可有Down綜合征的典型表現(xiàn)有些患者智力正常?！ ?/p>
檢查
實(shí)驗(yàn)室檢查
1、Down綜合征血清學(xué)檢查可見(jiàn)血清素降低、白細(xì)胞中堿性、磷酸酶增高、紅細(xì)胞二磷酸葡萄糖增高、過(guò)氧化物歧化酶增高50%、但與患者發(fā)育異常及智力低下無(wú)關(guān)。
2、約1/3的Down綜合征患兒母親在妊娠4～6個(gè)月時(shí)血清甲胎蛋白含量增高，血清絨毛膜促性腺激素含量增
高、雌三醇含量降低，可提示胎兒Down綜合征檢查結(jié)果。陽(yáng)性孕婦應(yīng)行羊膜囊穿刺，檢測(cè)患者羊水細(xì)胞或染色體。
其它輔助檢查
孕婦行羊膜囊穿刺可發(fā)現(xiàn)羊水細(xì)胞染色體異?？梢栽缙诤Y查Down綜合征患兒及其他染色體發(fā)育不全。
染色體檢查可用熒光原位雜交技術(shù)(fluorescentinsituhybridizationtechnique)檢測(cè)患者羊水細(xì)胞或染色體，如Down綜合征可發(fā)現(xiàn)21號(hào)染色體為三倍體?！ ?/p>
治療和預(yù)防
治療
染色體異常治療困難療效不滿意，導(dǎo)致的先天性智能障礙的治療，也尚無(wú)有效藥物，可嘗試中藥治療與康復(fù)訓(xùn)練?！ ?/p>
產(chǎn)前檢查
不同類型染色體發(fā)育不全預(yù)后不盡相同，多數(shù)預(yù)后不良智力低下和生長(zhǎng)發(fā)育遲滯是染色體病的共同特征。染色體發(fā)育不全治療困難療效不滿意預(yù)防顯得更為重要預(yù)防措施包括推行遺傳咨詢、染色體檢測(cè)、產(chǎn)前診斷和選擇性人工流產(chǎn)等，防止患兒出生。孕婦應(yīng)該定期做產(chǎn)前檢查，如果胎兒有問(wèn)題，至少能及早發(fā)現(xiàn)。抽羊水診斷是能檢驗(yàn)胎兒是否患有先天染色體缺陷的其中一個(gè)法?！ ?/p>
相關(guān)數(shù)據(jù)
染色體核型命名如下：正常男性為46,XY,正常女性為46,XX。21三體綜合征(唐氏綜合征)由于有一條額外的21號(hào)染色體(21三體),核型命名為男性47,XY,+21 ；女性命名為47,XX,+21 .染色體易位也可導(dǎo)致21三體綜合征,典型的14/21平衡易位攜帶者母親寫(xiě)為45,XX,t(14q；21q).易位染色體分別來(lái)自14q和21q(在該染色體上,q為長(zhǎng)臂),短臂(p)已丟失.短臂缺失的5號(hào)染色體(又稱為5p缺失綜合征),女性的核型為46,XX,5p-.
活嬰中染色體異常的發(fā)生率約為0.5%.這些染色體異常者均能在產(chǎn)前得以診斷.然而有創(chuàng)性產(chǎn)前診斷方法其弊大于利.因此,產(chǎn)前診斷僅用于高危人群.
孕婦高齡是產(chǎn)前細(xì)胞遺傳學(xué)診斷的最常見(jiàn)指征.雖然染色體異?？梢?jiàn)于各年齡組的孕婦,但隨著年齡的增大,子代三體核型發(fā)生率隨之增加,35歲以后呈指數(shù)級(jí)遞增(表247-1),至今原因不明.由于自然流產(chǎn)因素,孕16~18周檢出的胎兒染色體異常的發(fā)生率較存活新生兒高30%,分娩年齡在35歲以上者均應(yīng)作產(chǎn)前診斷.然而,年齡界限是相對(duì)的,年齡較小的婦女也可考慮行產(chǎn)前診斷.
母親血清異常標(biāo)志物提示胎兒有21三體綜合征及18三體綜合征風(fēng)險(xiǎn)增高,可考慮作羊膜穿刺術(shù)(見(jiàn)下文). 已有異常染色體的兒童是作產(chǎn)前診斷的指征.如果一對(duì)夫婦已有一個(gè)存活孩子是21三體,其本次分娩年齡在30歲以下,那么再次懷21三體胎兒的風(fēng)險(xiǎn)約為1%.對(duì)于30歲以上者,其再次懷21三體胎兒的風(fēng)險(xiǎn)與孕婦實(shí)際年齡相關(guān)(表247-1).該表假設(shè)患者沒(méi)有攜帶羅伯遜易位的夫婦,資料僅限于其他三體核型,但子代再次染色體異常的風(fēng)險(xiǎn)大約增加1%.某些染色體異常(例如45,X；三倍體；新重排)并不增加下一次妊娠的風(fēng)險(xiǎn).對(duì)于即使無(wú)風(fēng)險(xiǎn)增加的夫婦,如果他們有顧慮心理,也可作產(chǎn)前診斷.
一對(duì)夫婦可能會(huì)出現(xiàn)有一個(gè)表型異常但染色體狀況未知的孩子,表型異常通常與染色體異常有關(guān),這種情況會(huì)出現(xiàn)在30%的活嬰中,而表型正常的死嬰中會(huì)有5%的染色體異常.如果前一個(gè)孩子的不正常是由于異常染色體所致則有指征作產(chǎn)前診斷.
父母染色體異常增加了子代染色體異常的風(fēng)險(xiǎn).父代平衡重組包括易位(羅伯遜或互換易位)和倒位(臂內(nèi)和臂間倒位),他們往往表型正常但應(yīng)作遺傳咨詢并考慮作產(chǎn)前診斷.常染色體非整倍性夫婦較少見(jiàn).從理論上講,非整倍體父母的子代約50%也為非整倍體.但是母親為21三體者,其子代為三體型的發(fā)生率為1/3.父親為21三體型者均不育.性染色體三體型(如47,XXY)是很常見(jiàn)的,他們往往伴有生育力下降.性染色體三體型的父母,其子代為非整倍體者罕見(jiàn).任何具有非整倍性染色體或完全嵌合型染色體的夫婦均應(yīng)作產(chǎn)前診斷.染色體異常的夫婦通常是在對(duì)多次自然流產(chǎn)或子代異?；虿辉邪Y的病因篩查中得到診斷.
反復(fù)自然流產(chǎn)常提示染色體異常.至少有50%早期自然流產(chǎn)的胎兒染色體異常；其中約1/2是三倍體.如果首次流產(chǎn)的胎兒為非整倍體,再次流產(chǎn)的胎兒也可能為非整倍體,但這種異?？梢圆辉谕蝗旧w上發(fā)生.三體癥(如16三體)妊娠可能是致死的并常導(dǎo)致流產(chǎn),但再次妊娠可能會(huì)出現(xiàn)表型異常和其他三體型(如18三體)的活嬰.曾有非整倍體活嬰分娩史者,再次妊娠非整倍體活嬰的風(fēng)險(xiǎn)增加.然而,非整倍體反復(fù)自然流產(chǎn)者,究竟是否增加以后非整倍體活嬰的風(fēng)險(xiǎn)仍不清楚.一些遺傳學(xué)家認(rèn)為,反復(fù)自然流產(chǎn)應(yīng)作為產(chǎn)前診斷的指征；必要時(shí)作夫婦雙方染色體重組檢測(cè)
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關(guān)於5號(hào)染色體短臂大片段擴(kuò)增導(dǎo)致胎兒的影響--1.168.24.171 2016年3月30日 (三) 17:53 (CST) 留言： 可以分享關(guān)於這方面的知識(shí)嗎。 | |
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