卓樂(lè)定
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卓樂(lè)定——卓越癥狀控制的新型抗精神分裂癥藥
鹽酸齊拉西酮(卓樂(lè)定)是2007年底在中國(guó)上市的一種新型非典型抗精神病藥,由輝瑞制藥公司于1987年研制合成,現(xiàn)已獲得美國(guó)、瑞典、新西蘭等超過(guò)89個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)上市。目前在美國(guó)等國(guó)家,齊拉西酮的適應(yīng)證包括精神分裂癥、BPD急性躁狂發(fā)作及混合性發(fā)作。
卓樂(lè)定（鹽酸齊拉西酮膠囊）是一種新型抗精神分裂癥藥物，它不僅能快速持久控制精神分裂癥患者的陽(yáng)性和陰性癥狀、并能有效改善認(rèn)知功能和抑郁焦慮癥狀，長(zhǎng)期使用能有效防止復(fù)發(fā)；同時(shí)卓樂(lè)定還具有良好的安全性，極少發(fā)生錐體外系副反應(yīng)和催乳素升高不良事件；更重要的是，它除了有效控制癥狀外，還對(duì)患者的體重及糖脂代謝不良影響極小，有效避免了藥物引起的糖尿病和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)現(xiàn)了抗精神病藥物療效、安全性和耐受性的完美統(tǒng)一。截至2006年 季度，卓樂(lè)定已經(jīng)在全球89 個(gè)國(guó)家上市，處方量超過(guò)700 萬(wàn)張，治療患者達(dá)175 萬(wàn)。
附：卓樂(lè)定說(shuō)明書(shū)：
【藥品名稱(chēng)】
藥品名：卓樂(lè)定
通用名：齊拉西酮
【性狀】
鹽酸齊拉西酮的化學(xué)名稱(chēng)為 ：5-[2-[4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1，3-二氫-2（1H）-吲哚-2-酮鹽酸鹽一水合物，其分子式：C21H21ClN4OS.HCl.H2O，分子量 ：467.42。
本品為硬膠囊，內(nèi)容物為類(lèi)白色至微粉色粉末。
【藥理作用】
齊拉西酮是一種非典型抗精神病藥，其結(jié)構(gòu)與吩噻嗪類(lèi)或丁酰苯類(lèi)抗精神病藥物不同。體外研究顯示，齊拉西酮對(duì)多巴胺D2、D3、5-羥色胺5HT2A、5HT2C、5HT1A、5HT1D、α1-腎上腺素能受體具有較高的親和力，對(duì)組胺H1受體具有中等親和力，對(duì)包括M膽堿能受體在內(nèi)的其他受試受體/結(jié)合位點(diǎn)未見(jiàn)親和力。齊拉西酮對(duì)多巴胺D2、5HT2A、5HT1D受體具有拮抗作用，對(duì)5HT1A受體具有激動(dòng)作用。齊拉西酮能抑制突觸對(duì)5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取。與其他抗精神分裂癥藥物一致，齊拉西酮的作用機(jī)制不明確。研究認(rèn)為其抗精神分裂癥作用可能是通過(guò)對(duì)多巴胺D2和5HT2受體的拮抗作用來(lái)發(fā)揮的，對(duì)其他相似親和力受體的拮抗作用可能是導(dǎo)致其他治療作用和副作用的原因。對(duì)H1受體的拮抗作用可能是齊拉西酮產(chǎn)生嗜睡的原因，對(duì)α1-腎上腺素能受體的拮抗作用可是產(chǎn)生體位性低血壓的原因。臨床試驗(yàn)國(guó)外上市前對(duì)本品進(jìn)行了以下研究：3個(gè)短期（4周和6周研究）和1個(gè)長(zhǎng)期（52周研究）對(duì)照研究評(píng)價(jià)了齊拉西酮治療符合DSM-III-R精神分裂癥或分裂情感性精神障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)的住院患者的療效，這些研究中使用了幾個(gè)評(píng)估工具評(píng)定精神病性癥狀和體征，包括簡(jiǎn)明精神疾病評(píng)定量表（BPRS）和陽(yáng)性和陰性癥狀評(píng)定量表(PANSS)，這2個(gè)量表包括多項(xiàng)精神心理學(xué)條目，經(jīng)常用在評(píng)價(jià)藥物治療精神疾病療效的研究中。另一個(gè)傳統(tǒng)的評(píng)估工具，是臨床總體印象量表(CGI)，反映了有經(jīng)驗(yàn)的對(duì)精神分裂癥癥狀表現(xiàn)非常熟悉的評(píng)估者對(duì)患者總體臨床狀態(tài)的印象。另外，在一些臨床研究中，還使用了陰性癥狀量表(SANS)和蒙哥馬利抑郁量表(MADRS)。在這項(xiàng)52周的安慰劑對(duì)照維持治療研究中 (N=294)，齊拉西酮?jiǎng)┝?0、40和80 mg bid，預(yù)防疾病的復(fù)發(fā)的效果明顯優(yōu)于安慰劑治療，BPRS總分和精神癥狀因子分、CGI、PANSS總分和陰性癥狀分量表分以及由于社會(huì)功能的總體印象量表評(píng)分，都明顯優(yōu)于安慰劑。齊拉西酮和安慰劑治療由于不良反應(yīng)而停藥的比例分別是7-10%，安慰劑組為15%。2個(gè)多中心、安慰劑對(duì)照研究中，評(píng)價(jià)了齊拉西酮治療急性精神分裂癥患者，伴有臨床意義的抑郁癥狀(MADRS≥ (greater than or equal to) 14)，經(jīng)齊拉西酮治療后抑郁癥狀明顯改善，一項(xiàng)研究中，齊拉西酮?jiǎng)┝繛?0 mg，每日2次 ；另一項(xiàng)研究中，齊拉西酮?jiǎng)┝繛?0 mg，每日2次 ；MADRS評(píng)分與安慰劑組比較，療效差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性 (p<0.05)。
【藥代動(dòng)力學(xué)】
齊拉西酮的藥理活性主要來(lái)自原形藥物。口服鹽酸齊拉西酮后經(jīng)胃腸道吸收良好，分布廣泛，6-8小時(shí)達(dá)血漿峰濃度，1-3天達(dá)到穩(wěn)態(tài)血濃度，血漿蛋白結(jié)合率大于99%，齊拉西酮的平均表觀分布容積為1.5 L/kg，餐時(shí)服用20 mg藥物的絕對(duì)生物利用度約為60%，食物能增加本品的吸收約2倍。在推薦的臨床劑量范圍內(nèi)，齊拉西酮的平均終末半衰期（T?）約為7小時(shí)，平均表觀系統(tǒng)清除率為7.5 mL/min/kg。血漿蛋白結(jié)合率大于99%?？诜R拉西酮后主要經(jīng)肝臟充分代謝，僅少量原形藥經(jīng)尿液（<1%）和糞便（<4%）排泄。
齊拉西酮主要經(jīng)3種代謝途徑消除、生成4種主要的循環(huán)代謝產(chǎn)物 ：苯并異噻唑(BITP)亞砜、BITP-砜、齊拉西酮亞砜和S-甲基-二氫齊拉西酮。經(jīng)尿液和糞便排泄的藥物分別約為20%和66%，血清中原形齊拉西酮約為44%。體外人肝細(xì)胞組分研究表明，經(jīng)兩步生成S-甲基-二氫齊拉西酮。體外人肝微粒體和重組酶研究表明，氧化代謝齊拉西酮的CYP酶主要是CYP 3A4，CYP 1A2的作用較弱。在體分泌和代謝資料表明，不足1/3的齊拉西酮經(jīng)細(xì)胞色素P450氧化代謝消除，約2/3齊拉西酮經(jīng)醛氧化酶代謝清除。對(duì)醛氧化酶有臨床意義的抑制劑或激動(dòng)劑情況尚不清楚。年齡、性別和種族對(duì)齊拉西酮藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響，不需要調(diào)整劑量。
吸煙 ：體外人肝細(xì)胞酶進(jìn)行的研究表明，齊拉西酮不是CYP 1A2酶的底物，吸煙應(yīng)該對(duì)齊拉西酮的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響。群體藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果與體外研究結(jié)果一致，群體藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，吸煙和不吸煙對(duì)齊拉西酮的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響。
腎損傷 ：齊拉西酮代謝率高，經(jīng)腎分泌的原形藥物低于1%，單獨(dú)腎損傷對(duì)齊拉西酮的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯影響，不需根據(jù)腎功能損傷程度調(diào)整用藥劑量。
肝損傷 ：齊拉西酮主要經(jīng)肝臟清除，肝損傷會(huì)導(dǎo)致齊拉西酮AUC增加。對(duì)13例Childs-Pugh A型和B型壞死性肝炎受試者進(jìn)行的多劑量（20 mg，每日2次，連續(xù)5天）研究結(jié)果顯示，Childs-PughA型和B型受試者與相匹配的對(duì)照者（n=14）比較，AUC0-12分別增加13%和34%。肝損害者的半衰期為7.1小時(shí)，而對(duì)照者為4.8小時(shí)。在狗體進(jìn)行的毒理研究，當(dāng)給予口服藥物，藥物暴露(血漿AUC)是最大臨床暴露量2倍的劑量時(shí)，出現(xiàn)肝內(nèi)膽汁淤積和血清ALT升高、堿性磷酸酶升高。在嚴(yán)重肝臟功能損害患者中使用齊拉西酮的經(jīng)驗(yàn)還不足，因此，在這組患者中，應(yīng)謹(jǐn)慎使用齊拉西酮。
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