藥理學/阿托品

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藥理學

膽堿受體阻斷藥（Ⅰ）M膽堿受體阻斷藥
- 阿托品和阿托品類生物堿
  - 阿托品
  - 山莨菪堿
  - 東莨菪堿

【藥理作用】阿托品（atropine）的作用機制為競爭性拮抗乙酰膽堿或膽堿受體激動藥對M膽堿受體的激動作用。阿托品與M膽堿受體結合，因內(nèi)在活性很小，一般不產(chǎn)生激動作用，卻能阻斷乙酰膽堿或膽堿受體激動藥與受體結合，結果拮抗了它們的作用。阿托品對M受體有相當高的選擇性，但很大劑量或中毒劑量也有阻斷神經(jīng)節(jié)N₁受體的作用。阿托品對各種M受體亞型的選擇性較低，對M₁，M₂，M₃受體都有阻斷作用。

阿托品的作用非常廣泛，各器官對阿托品敏感性不同。隨劑量的增加可依次出現(xiàn)下列現(xiàn)象：腺體分泌減少，瞳孔擴大和調節(jié)麻痹，膀胱和胃腸道平滑肌的興奮性下降，心率加快，中毒劑量則出現(xiàn)中樞作用?，F(xiàn)依次敘述如下：

1．腺體阿托品因阻斷M膽堿受體而抑制腺體分泌；唾液腺和汗腺最敏感，在用0.5mg阿托品時，就顯著受抑制，引起口干和皮膚干燥，同時淚腺和呼吸道分泌也大為減少。較大劑量可減少胃液分泌，但對胃酸濃度影響較小，因胃酸分泌還受體液因素如胃泌素的調節(jié)，同時又因胃中HCO₃^-的分泌也受到抑制。

2．眼阿托品阻斷M膽堿受體，因而使瞳孔括約肌和睫狀肌松弛，出現(xiàn)擴瞳、眼內(nèi)壓升高和調節(jié)麻痹（圖6-1），導致畏光。這些作用在局部滴眼和全身給藥時，都可出現(xiàn)，需要注意。

（1）擴瞳阿托品松弛瞳孔括約肌，故使去甲腎上腺素能神經(jīng)支配的瞳孔擴大肌的功能占優(yōu)勢，從而擴瞳。

（2）眼內(nèi)壓升高由于瞳孔擴大，使虹膜退向四周邊緣，因而前房角間隙變窄，阻礙房水回流入鞏膜靜脈竇，造成眼內(nèi)壓升高。因此阿托品禁用于青光眼或有眼內(nèi)壓升高傾向者。

（3）調節(jié)麻痹阿托品能使睫狀肌松弛而退向外緣，從而使懸韌帶拉緊，使晶狀體變?yōu)楸馄?，其折光度減低，只適于看遠物，而不能將近物清晰地成像于視網(wǎng)膜上，故看近物模糊不清，這一作用稱為調節(jié)麻痹。

3．平滑肌阿托品能松弛許多內(nèi)臟平滑肌，對過度活動或痙攣的內(nèi)臟平滑肌，松弛作用較顯著。它可抑制胃腸道平滑肌的強烈痙攣，降低蠕動的幅度和頻率，緩解胃腸絞痛；對膀胱逼尿肌也有解痙作用；但對膽管、輸尿管和支氣管的解痙作用較弱。胃腸道括約肌的反應主要取決于括約肌的機能狀態(tài)。例如胃幽門括約肌痙攣時，阿托品具有松弛作用，但作用不顯著和不恒定。阿托品對子宮平滑肌影響較小。

4．心臟

（1）心率治療劑量阿托品（0.5mg）在一部分病人可使心率輕度短暫地減慢，一般每分鐘減少4～8次，這可能是阿托品阻斷突觸前膜M₁受體，從而減少突觸中Ach對遞質釋放的抑制作用所致。較大劑量（1～2mg）則阻斷竇房結起搏點的M₂受體，解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制作用，使心率加速，加速程度取決于迷走神經(jīng)張力；在迷走神經(jīng)張力高的青壯年，心率加速作用顯著，如肌內(nèi)注射2mg阿托品，心率可增加35～40次/分。

（2）房室傳導阿托品能拮抗迷走神經(jīng)過度興奮所致的傳導阻滯和心律失常。但在心肌梗塞時，要慎用阿托品，由于其加速心率，加重心肌缺血缺氧，可能會激發(fā)室顫。

5．血管與血壓治療量阿托品對血管與血壓無顯著影響，這可能因許多血管缺少膽堿能神經(jīng)支配。大量阿托品有解除小血管痙攣的作用，尤其以皮膚血管擴張為顯著，可產(chǎn)生潮紅溫熱。擴血管作用的機制未明，但與抗M膽堿作用無關，可能機體對阿托品所引起的體溫升高的代償性散熱反應，也可能是阿托品的直接擴張血管的作用。

6．中樞神經(jīng)系統(tǒng) 較大劑量1～2mg可較度興奮延髓和大腦，2～5mg時興奮加強，出現(xiàn)焦慮不安、多言、譫安；中毒劑量（如10mg以上）常致幻覺、定向障礙、運動失調和驚厥等，也可由興奮轉入抑制，出現(xiàn)昏迷及呼吸麻痹。

【體內(nèi)過程】口服吸收迅速，1小時后血藥濃度即達峰值，生物處用度為50%，t_1/2為4小時，作用可維持約3～4小時。吸收后很快離開血液而分布于全身組織，可透過血腦屏障，也能通過胎盤進入胎兒循環(huán)。阿托品從其它粘膜也可吸收。肌內(nèi)注射后12小時內(nèi)有85%～88%經(jīng)尿排出，其中原形阿托品約占1/3，其余為水解和與葡萄糖醛酸結合的代謝物，在糞及其它分泌物包括乳汁中僅發(fā)現(xiàn)少量阿托品。

【臨床應用】阿托品在臨床上有廣泛的用途。

1.解除平滑肌痙攣適用于各種內(nèi)臟膠痛，如胃腸絞痛及膀胱刺激癥狀如尿頻、尿急等，療效較好。對膽絞痛及腎絞痛的療效較差。在治療這兩種絞痛時，常和嗎啡類鎮(zhèn)痛藥合用。用阿托品治療遺尿癥，是利用其松弛膀胱逼尿肌的作用。一般用硫酸阿托品0.5～1mg皮下注射，對于輕癥可口服其0.3mg的片劑，也可口服更溫和的含莨菪堿顛茄酊或復方顛茄片（見制劑及用法項）。

2．制止腺體分泌用于全身麻醉前給藥，以減少呼吸道分泌，防止分泌物阻塞呼吸道及吸入性肺炎的發(fā)生，也可用于嚴重的盜汗和流涎癥。

3.眼科

（1）虹膜睫狀體炎 0.5%～1%阿托品溶液滴眼，松弛虹膜括約肌和睫狀肌，使之充分休息，有利于炎癥的消退；同時還可預防虹膜與晶體的粘連。

（2）檢查眼底如需擴瞳，可用阿托品溶液滴眼，但因其擴瞳作用可維持1～2周，調節(jié)麻痹也可維持2～3天，視力恢復較慢，目前常以作用較短的后馬托品溶液取代之。

（3）驗光配眼鏡滴用阿托品類可使睫狀肌的調節(jié)功能充分麻痹，晶狀體固定，以便正確地檢驗出晶狀體的屈光度，但阿托品作用持續(xù)時間過長，現(xiàn)已少用。只有兒童驗光時，仍用之。因兒童的睫狀肌調節(jié)機能較強，須阿托品發(fā)揮充分的調節(jié)麻痹作用。

4.緩慢型心律失常臨床上常用阿托品治療迷走神經(jīng)過度興奮所致竇房阻滯、房室阻滯等緩慢型心律失常，還可用于治療繼發(fā)于竇房結功能低下而出現(xiàn)的室性異位節(jié)律。

5．抗休克對暴發(fā)型流行性腦脊髓膜炎、中毒性菌痢、中毒性肺炎等所致的感染性休克，可用大劑量阿托品治療，可能解除血管痙攣，舒張外周血管，改善微循環(huán)。對于休克伴有心率過速或高燒者，不用阿托品。

6．解救有機磷酸酯類中毒（見第七章）和有些毒蕈類的中毒。

【不良反應及中毒】阿托品的作用廣泛，當利用某一作用時，其它作用便成為副作用，這應預先告訴病人，以免驚慌。不同劑量的阿托品的不良反應表現(xiàn)大致如下：

0.5mg：輕微心率減慢，略有口干及乏汗；1mg：口干，心率加速，瞳孔輕度擴大；2mg：心悸，顯著口干，瞳孔擴大，有時出現(xiàn)視近物模糊；5mg：上述癥狀加重，語言不清,煩躁不安,皮膚干燥發(fā)熱,小便困難,腸蠕動減少；10mg以上：上述癥狀更重，脈速而弱，中樞興奮現(xiàn)象嚴重，呼吸加快加深，出現(xiàn)譫安、幻覺、驚厥等。嚴重中毒時，可由中樞興奮轉入抑制，產(chǎn)生昏迷和呼吸麻痹等。

阿托品的最低致死量在成人約為80～130mg ,兒童約為10mg。

誤服中毒量的顛茄果、曼陀羅果、洋金花或莨菪根莖等，也可逐次出現(xiàn)上述癥狀。中毒的解救除洗胃排出胃內(nèi)藥物等措施外，可注射新斯的明、毒扁豆堿或毛果蕓香堿等。當解救有機磷酸酯類的中毒而用阿托品過量時，當然不能用新斯的明、毒扁豆堿等抗膽堿酯酶藥。中樞癥狀明顯時，可用安定或短效巴比妥類，但不可過量，以避免與阿托品類藥的中樞抑制作用產(chǎn)生協(xié)同作用。

【禁忌證】青光眼及前列腺肥大者禁用，后者因其可能加重排尿困難。老年人慎用。