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生物化學(xué)與分子生物學(xué)/細(xì)胞癌基因的激活

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生物化學(xué)與分子生物學(xué)

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細(xì)胞癌基因的激活是指原本不致癌c-onc在特定的情況下轉(zhuǎn)變成致癌性的,大體上有以下幾種激活方式。

1、插入激活 例如逆轉(zhuǎn)錄病毒MoSV感染鼠類成纖維細(xì)胞后,病毒基因組的LTR整合到細(xì)胞癌基因c-mos鄰近處,使c-mos處于LTR的強(qiáng)啟動(dòng)子增強(qiáng)子作用之下而被激活,導(dǎo)致成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肉瘤細(xì)胞,又如禽類白細(xì)胞增生病毒ALV的E成分整合到雞細(xì)胞基因組c-myc附近。可使c-myc激活。因此在基因治療中使用逆轉(zhuǎn)錄病毒載體時(shí)必需考慮細(xì)胞癌基因的插入激活問題。

2、突變激活 典型的是各種ras基因的激活,參看表22-2。

表22-2 正常Ras蛋白和轉(zhuǎn)化Ras蛋白中氨基酸變異

ras基因 氨基酸的位置
12 13 59 61
H-ras-1來源的
正常人c-H-ras-1
人EJ膀胱癌
人HS242乳癌
鼠Harvey病毒v-H-ras
Gly
GGC
Val
GTC
Arg
CGC
Gly Ala
Thr
Gln
CAG
Leu
CTG
K-ras-2來源的
正常人c-K-ras-2
人Caalu肺癌
人SW480結(jié)腸癌
鼠Kirsten病毒v-K-ras
Gly
Lys
TGT
Val
GTT
Ser
Gly Ala
Thr
Gln
N-ras來源的
正常人N-ras
神經(jīng)母細(xì)胞瘤
人早幼粒細(xì)胞白血病細(xì)胞系
人纖維肉瘤
人AML33
Gly Gly
Asp
Ala Gln
Lys
Lys
Lys

ras基因的表達(dá)產(chǎn)物Ras是一種小分子G蛋白,在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重要作用,正常Ras的作用因其自身的GTP酶活性而受到嚴(yán)格控制,而突變了的Rad其GTP酶活性下降或喪失,失去了原有控制,致使增殖信號持續(xù)作用,細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化,如圖22-3所示。

Ras與GTP/GDP的相互作用及突變的RasR的作用


圖22-3 Ras與GTP/GDP的相互作用及突變的RasR的作用

3、基因擴(kuò)增 已發(fā)現(xiàn)人類腫瘤細(xì)胞擴(kuò)增的細(xì)胞癌基因如下表。

表22-3 人類腫瘤細(xì)胞中擴(kuò)增的細(xì)胞癌基因

c-onc 腫瘤 擴(kuò)增倍數(shù) DM/HSR*
c-myc 早幼粒白血病細(xì)胞系HL60 20× +
小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系 5-30×
N-myc 原發(fā)神經(jīng)母細(xì)胞瘤Ⅲ-Ⅳ級及神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系 5-1000× +
視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤 10-200× +
小細(xì)胞肺癌 50× +
L-myc 小細(xì)胞肺癌 10-20× ?
c-myb 急粒AML 5-10×
結(jié)腸癌細(xì)胞系 10× ?
c-erbB 表皮癌細(xì)胞系,原發(fā)膠質(zhì)瘤 30× ?
c-K-ras 原發(fā)肺癌,結(jié)腸癌,膀胱癌,直腸癌 4-20× ?
N-ras 乳癌細(xì)胞系 5-10× ?

*DM:雙微體;HSR:均勻染色區(qū)

4、基因重排/染色體易位

典型的如伯基特淋巴瘤細(xì)胞的染色體易位t(8:14),致使c-myc激活,參看表22-4和圖22-4。

Burkitt淋巴瘤常見的染色體易位t(8:14)


圖22-4 Burkitt淋巴瘤常見的染色體易位t(8:14)

表22-4 染色體異常與癌基因重排

癌基因 染色體定位 異常 人類腫瘤
c-myc 8q24 t(8:14),t(8:22) Burkitt淋巴瘤
t(2:8)
bcl-1 11q13 t(11:14) B細(xì)胞淋巴瘤
bcl-2 18q21 t(14:18)
tcl-2 11q13 t(11:14) T細(xì)胞淋巴瘤
c-abI 9q34 t(9:22) 慢粒CML
bcr 22q11 ph
c-mos 8q22 t(8:21) 急粒AML
c-myb 6q22-24 t(6:14) 卵巢癌
c-sis 22q12 t(11:22) Erwing網(wǎng)瘤
blym 1q32-ter 缺失,HSR 神經(jīng)纖維瘤
c-K-ras 6q21 斷裂 ANLL
6q三體性 視網(wǎng)膜母細(xì)胞癌
c-erbA 17q21 斷裂 ANLL

已知B淋巴細(xì)胞免疫球蛋白重鏈基因表達(dá)十分活躍,其啟動(dòng)子為強(qiáng)啟動(dòng)子,且在CH-VH之間還有增強(qiáng)子區(qū),c-myc易位后與IG重鏈基因的調(diào)控區(qū)為鄰,因而被激活。正常情況下,位于c-myc5’端的兩個(gè)啟動(dòng)子受到c-myc產(chǎn)物的反饋抑制,由此重排時(shí)5’端序列有丟失,結(jié)果擺脫了抑制而表達(dá)增強(qiáng)。

不同的癌基因有不同的激活方式,一種癌基因也可有幾種激活方式。例如c-myc的激活就有基因擴(kuò)增和基因重排兩種方式,很少見c-myc的突變;而ras的激活方式則主要是突變,1985年Slamon檢測了20種54例人類腫瘤中的15種癌基因,發(fā)現(xiàn)所有腫瘤都不止一種癌基因發(fā)生改變。細(xì)胞轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)證明,各種癌基因之間存在協(xié)同作用。例如,單獨(dú)v-myc或EJ-ras都不能使大鼠胚胎成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化,但是若將二者共轉(zhuǎn)染PEF,8天后80%的細(xì)胞發(fā)生變化,那么為什么單獨(dú)EJ-ras又可使Rat-1細(xì)胞轉(zhuǎn)化呢?原因是該細(xì)胞并非正常,而是已經(jīng)永生化了的細(xì)胞,如果先用化學(xué)誘癌物或射線使正常大鼠原代成纖維細(xì)胞永生化,然后再用EJ-ras轉(zhuǎn)染,則可使之轉(zhuǎn)化,因此Weingerg按轉(zhuǎn)染細(xì)胞表型的變化將癌基因分為兩個(gè)類,一類是核內(nèi)作用的能使細(xì)胞永生化的癌基因,例如myc,fos等,另一類是引起細(xì)胞惡性表型變化的定位于質(zhì)膜胞漿的癌基因,例如ras、erbB、src等。事實(shí)表明腫瘤的發(fā)生是多步驟,多因素的,不同的癌基因作用于腫瘤發(fā)生的不同階段。

不僅癌基因之間有協(xié)同作用,癌基因與抑癌基因之間也存在協(xié)同作用。

32 癌基因的發(fā)現(xiàn) | 抑癌基因 32
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