家族性異常β脂蛋白血癥
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家族性異常β脂蛋白血癥(familial dysbetalipoproteinemia，F(xiàn)D)又名Ⅲ型高脂蛋白血癥，由Gofman于1954年最早描述此癥，由于當(dāng)時(shí)發(fā)現(xiàn)此癥患者主要表現(xiàn)為多發(fā)性肌腱處皮膚黃色瘤和手掌面線條樣黃色瘤，因而曾稱之為結(jié)節(jié)性黃色瘤。
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家族性異常β脂蛋白血癥的病因
(一)發(fā)病原因
目前認(rèn)為，Ⅲ型高脂蛋白血癥是由多因素異常所致。除存在Apo E的異常變異外，常需合并其他的遺傳或環(huán)境因素的異常。由于Apo E的異常，造成含有Apo E的脂蛋白(CM、VLDL和IDL)代謝障礙，而其他的遺傳或環(huán)境因素則可能引起富含三酰甘油的脂蛋白合成增加。兩者同時(shí)存在，則產(chǎn)生明顯的高脂蛋白血癥。
(二)發(fā)病機(jī)制
富含三酰甘油的小腸性脂蛋白(乳糜微粒)殘粒和肝性脂蛋白(VLDL)殘粒主要是通過受體介導(dǎo)的過程從循環(huán)血液中被清除。在這個(gè)過程中，Apo E起著關(guān)鍵的作用。當(dāng)Apo E發(fā)生變異時(shí)如Apo E2，就不能與肝臟脂蛋白受體進(jìn)行正常結(jié)合，因而引起患者體內(nèi)的含Apo E的脂蛋白殘粒聚積。Havel等首先觀察到，將從Ⅲ型高脂蛋白血癥患者體內(nèi)分離出來的Apo E2與磷脂形成復(fù)合物，這種復(fù)合物被LDL受體攝取的速率明顯減慢，提示Apo E2被LDL受體識(shí)別存在缺陷。Wersgraber等進(jìn)一步研究證實(shí)，Ⅲ型高脂蛋白血癥患者的ApoE2與LDL受體的親和力僅有正常Apo E3的1%～2%。同時(shí)，Gregg等也發(fā)現(xiàn)，Apo E2無論是在正常人或是在Ⅲ型高脂蛋白血癥病人體內(nèi)，其清除速率都明顯延緩，提示這種代謝障礙是由于配體的缺陷而不是因受體的缺陷所致。
由于Apo E的變異，凡含有Apo E的脂蛋白在體內(nèi)的代謝都可能發(fā)生障礙。人體內(nèi)的乳糜微粒、VLDL和IDL都富含有Apo E，所以這些種類的脂蛋白在體內(nèi)代謝均可發(fā)生紊亂，因而引起血漿中乳糜微粒、VLDL和IDL濃度升高。然而，對(duì)于Ⅲ型高脂蛋白血癥患者的低LDL濃度(即較正常人群低)現(xiàn)象似乎不好解釋。或許會(huì)有人認(rèn)為，由于Apo E2與LDL受體結(jié)合缺陷，引起VLDL顆粒清除減少，這可能使VLDL轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)DL的比例增加。所以，Ⅲ型高脂蛋白血癥患者的血漿LDL濃度有可能因其生成增加而升高。然而，Ⅲ型高脂蛋白血癥患者的血漿LDL濃度不但沒有升高，反而明顯低下。對(duì)于這一現(xiàn)象有兩種可能的解釋。其一是，由于肝臟LDL受體攝取乳糜微粒和VLDL殘粒障礙，使肝細(xì)胞內(nèi)的膽固醇含量減少，游離膽固醇的含量亦下降，因而反饋性引起細(xì)胞膜表面的LDL受體上調(diào)(即LDL受體數(shù)目和活性增加)，肝臟攝取LDL的能力增加，繼而使血漿中LDL濃度降低。另一種解釋是，由于體內(nèi)LDL的生成減少所致。已知體內(nèi)的LDL是由肝臟合成的VLDL經(jīng)脂解后生成的IDL轉(zhuǎn)化而來，這一過程中受許多因素的影響。Apo E可能是影響這一轉(zhuǎn)化過程中很重要的因素。有實(shí)驗(yàn)表明，Apo E參與正常的VLDL脂解過程。雖然，目前有關(guān)IDL轉(zhuǎn)化成為L(zhǎng)DL的過程尚不甚清楚，但是有資料表明Apo E變異會(huì)使這種轉(zhuǎn)化受到明顯的影響。有人發(fā)現(xiàn)Ⅲ型高脂蛋白血癥患者的肝源性β-VLDL，在正常Apo E3的作用下能轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)DL，而Apo E2則無這種作用。此外，臨床上觀察到β型高脂蛋白血癥患者的血漿LDL水平低下伴隨有IDL水平顯著升高，也支持這種解釋。
家族性異常β脂蛋白血癥的癥狀
在北美和歐洲人群中，大約1%為Apo E2攜帶者。但是，實(shí)際上絕大多數(shù)Apo E2攜帶者并不表現(xiàn)為高脂蛋白血癥，僅2%的Apo E2攜帶者發(fā)生明顯的高脂蛋白血癥。這樣，估計(jì)人群中Ⅲ型高脂蛋白血癥發(fā)生率為1/50萬。所以Apo E2攜帶者血漿中均存在一定數(shù)量的β-VLDL。
1.發(fā)病年齡 Ⅲ型高脂蛋白血癥在兒童和青少年期是罕見的，至今僅有少數(shù)個(gè)案病例報(bào)告。男性患者較女性多見，而且男性患者的發(fā)病年齡明顯較女性提前。女性通常在絕經(jīng)期后才發(fā)病。同時(shí)存在糖尿病或甲狀腺功能減低也可使本病發(fā)病年齡提前。
2.黃色瘤 患Ⅲ型高脂蛋白血癥的病人常出現(xiàn)多種皮膚黃色瘤。由于某些黃色瘤并不出現(xiàn)在其他類型的高脂蛋白血癥，所以具有一定的臨床診斷意義。其中最具有特征的是掌紋條狀黃色瘤(xanthoma striata palmaris)，即在手掌面皺褶處出現(xiàn)黃色的脂質(zhì)沉著。未經(jīng)治療的Ⅲ型高脂蛋白血癥患者約一半可見到這種黃色瘤。此外，還可見到其他類型的黃色瘤，例如，結(jié)節(jié)狀或結(jié)節(jié)疹狀黃色瘤。結(jié)節(jié)狀黃色瘤常位于肘、膝和指關(guān)節(jié)處，不過這種黃色瘤并非Ⅲ型高脂蛋白血癥所特有。黃斑瘤和肌腱黃色瘤有時(shí)也可見到，但肌腱黃色瘤在家族性高膽固醇血癥時(shí)更為多見。
3.早發(fā)性動(dòng)脈粥樣硬化 早發(fā)性或加速性動(dòng)脈粥樣硬化見于1/3～1/2的Ⅲ型高脂蛋白血癥患者。動(dòng)脈粥樣硬化病變發(fā)生在下肢周圍血管與發(fā)生在冠狀動(dòng)脈一樣常見。這種情況與家族性高膽固醇血癥時(shí)血管受累的部位有明顯的不同，后者的下肢血管受累明顯少見。為什么在Ⅲ型高脂蛋白血癥時(shí)易合并下肢血管動(dòng)脈粥樣硬化，其機(jī)制尚不十分清楚。在膽固醇喂飼動(dòng)物模型中觀察到，血漿中β-VLDL濃度顯著升高時(shí)，合并的周圍動(dòng)脈粥樣硬化較冠狀動(dòng)脈粥樣硬化多見。提示Ⅲ型高脂蛋白血癥患者易合并周圍血管病變可能與其血漿β-VLDL濃度顯著升高有關(guān)。
在一組Ⅲ型高脂蛋白血癥病人數(shù)量較大的觀察中，43%的病人合并有周圍血管病變，約1/3的患者有確立性冠心病。男性患者血管受累出現(xiàn)癥狀時(shí)的年齡(平均為40歲)較女性患者的年齡(平均為50歲)早。一般認(rèn)為，Ⅲ型高脂蛋白血癥患者若血漿膽固醇水平明顯升高，發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)性是很高的。
新近有人對(duì)93例Ⅲ型高脂血癥病人進(jìn)行頸外動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈和外周動(dòng)脈的粥樣硬化分析，以評(píng)價(jià)不同部位動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生頻率及其相互關(guān)系，發(fā)現(xiàn)有頸外動(dòng)脈粥樣硬化者占13%，有冠狀動(dòng)脈病變者占22%，而有外周動(dòng)脈粥樣硬化病變者占27%，但3個(gè)部位同時(shí)有病變者并不多見。
4.伴隨疾病 某些系統(tǒng)疾病常與Ⅲ型高脂蛋白血癥伴隨存在，并可能加重Ⅲ型高脂蛋白血癥。近1/2的Ⅲ型高脂蛋白血癥患者有血漿尿酸水平升高，但多數(shù)患者并無癥狀，僅4%的患者在臨床上發(fā)生痛風(fēng)。Ⅲ型高脂蛋白血癥者合并糖耐量異常亦多見，然而發(fā)生糖尿病者則為數(shù)不多。甲狀腺功能減低癥若與本癥合并存在，會(huì)加重其血脂異常。相反，甲狀腺功能亢進(jìn)癥則可減輕血脂異常甚至使高脂血癥消失。
目前在臨床上尚沒有診斷Ⅲ型高脂蛋白血癥的簡(jiǎn)便可靠的方法。不過有些特征可提示和支持本癥的診斷。
1.無肝病存在的掌黃色瘤或結(jié)節(jié)性黃色瘤;但是并不是每例Ⅲ型高脂蛋白血者都可發(fā)現(xiàn)黃色瘤。手掌部位出現(xiàn)的黃色瘤幾乎可確立本癥的診斷，而其他類型的黃色瘤并非本癥所特有，亦可見于其他類型的高脂蛋白血癥。
2.血漿膽固醇濃度和三酰甘油濃度均明顯升高且程度相當(dāng)(例如，都接近400mg/dl)者，應(yīng)想到Ⅲ型高脂蛋白血癥。曾經(jīng)認(rèn)為，Ⅲ型高脂蛋白血癥患者的血漿膽固醇和三酰甘油濃度波動(dòng)很大，但新近的研究結(jié)果表明，該癥患者的血脂濃度波動(dòng)并無明顯的特征性。
3.血漿中β-VLDL被認(rèn)為是診斷Ⅲ型高脂蛋白血癥的主要依據(jù)。血漿中的VLDL富含膽固醇酯(大于25%，正常為15%左右)即是β-VLDL的特征之一。一般可通過測(cè)定兩種比值來反映VLDL中含膽固醇酯量的程度：①VLDL-膽固醇/血漿三酰甘油比值。這一比值≥0.3(mg/mg)對(duì)Ⅲ型高脂蛋白血癥幾乎有確診意義;而比值≥0.28(mg/mg)提示可能為Ⅲ型高脂蛋白血癥。②VLDL-膽固醇/VLDL-三酰甘油比值。該比值≥1.0(mmol/mmol)對(duì)診斷Ⅲ型高脂蛋白血癥很有價(jià)值。
4.血漿進(jìn)行瓊脂糖電泳時(shí)，證實(shí)有寬β帶存在，支持Ⅲ型高脂蛋白血癥的診斷，但并不十分可靠。如果能采用超速離心的方法，分離VLDL，將VLDL進(jìn)行瓊脂糖電泳，若VLDL移動(dòng)至β-位置，則對(duì)Ⅲ型高脂蛋白血癥的診斷價(jià)值更大。
5.診斷Ⅲ型高脂蛋白血癥最可靠的生化標(biāo)記是Apo E表型或Apo E基因型的測(cè)定。
Apo E2與上述任何一個(gè)特征同時(shí)存在，即可確立Ⅲ型高脂蛋白血癥的診斷。Apo E的表型或基因型不會(huì)因其他因素而發(fā)生改變。
家族性異常β脂蛋白血癥的診斷
家族性異常β脂蛋白血癥的檢查化驗(yàn)
1.VLDL-膽固醇/血漿三酰甘油比值 這一比值≥0.3(mg/mg)對(duì)Ⅲ型高脂蛋白血癥幾乎有確診意義;而比值≥0.28(mg/mg)提示可能為Ⅲ型高脂蛋白血癥。
2.VLDL-膽固醇/VLDL-三酰甘油比值 該比值≥1.0(mmol/mmol)對(duì)診斷Ⅲ型高脂蛋白血癥很有價(jià)值。
3.血漿膽固醇和三酰甘油濃度均明顯升高，血漿膽固醇濃度通常高于7.77mmol/L(300mg/dl)，可高達(dá)26.0mmol/L。血漿三酰甘油濃度升高的程度(若以mg/dl為單位)與血漿膽固醇水平大體相當(dāng)或更高。
4.血漿LDL減低，HDL正?；蜉p度降低。
5.血漿電泳中呈現(xiàn)β泳動(dòng)率的βVLDL。
6.診斷Ⅲ型高脂蛋白血癥最可靠的生化標(biāo)記是Apo E表型或Apo E基因型的測(cè)定。
家族性異常β脂蛋白血癥的鑒別診斷
與家族性高膽固醇血癥、家族性高三酰甘油血癥、家族性混合型高脂血癥等進(jìn)行鑒別。
家族性異常β脂蛋白血癥的并發(fā)癥
可出現(xiàn)早發(fā)性動(dòng)脈粥樣硬化，尤其是周圍血管病變較冠狀動(dòng)脈硬化常見。此外早發(fā)冠心病的概率也較高(男性平均40歲，女性約為50歲);掌紋條狀黃色瘤等并發(fā)癥。
家族性異常β脂蛋白血癥的預(yù)防和治療方法
1.目前對(duì)本病尚無特效的預(yù)防辦法，要加強(qiáng)防治人員對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，了解本病的危害和嚴(yán)重后果。
2.患有此病的患者要主動(dòng)接受低脂肪和低碳水化合物飲食治療。及時(shí)選用適宜的降血脂藥物堅(jiān)持治療。
3.患者要定期檢測(cè)個(gè)人的血脂，使之維持在正常水平。
4.積極預(yù)防并發(fā)癥。
家族性異常β脂蛋白血癥的西醫(yī)治療
(一)治療
Ⅲ型高脂蛋白血癥患者對(duì)治療反應(yīng)通常較好。對(duì)于多數(shù)患者來說，通過飲食治療或與糾正共存的代謝紊亂同時(shí)進(jìn)行，則常可使血脂水平降至正常。所謂共存的代謝紊亂是指甲狀腺功能減低、肥胖、沒有控制的糖尿病和過量飲酒等。一般說來，治療高脂血癥首先是考慮飲食療法，其基本方法是對(duì)超體重者限制熱卡攝入，并減少食物中飽和脂肪酸和膽固醇的含量。對(duì)Ⅲ型高脂蛋白血癥患者的治療也適應(yīng)這一基本原則。
若6個(gè)月的飲食治療不能使血脂濃度降低至正常，則應(yīng)開始采用藥物治療。可選用的治療藥物有煙酸類、三羥基三甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑(Statin類)、纖維芳酸類和魚油等。
(二)預(yù)后
本病男性動(dòng)脈硬化的臨床表現(xiàn)出現(xiàn)在50歲左右，周圍血管病變很常見。冠心病發(fā)病率也增加;女性絕經(jīng)期后期出現(xiàn)周圍血管病變及冠心病較非本病患者為速。
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