成骨不全
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綜述
成骨不全（Osteogenesis Imperfecta）又稱脆骨癥（Fragililis ossium），原發(fā)性骨脆癥（idiopathic osteopsathyrosis）及骨膜發(fā)育不良（periosteal dysplasia）等。其特征為骨質(zhì)脆弱、藍(lán)鞏膜、耳聾、關(guān)節(jié)松弛，是一種由于間充質(zhì)組織發(fā)育不全，膠原形成障礙而造成的先天性遺傳性疼痛?！ ?/p>
病因和發(fā)病機(jī)制
病因不明，為先天性發(fā)育障礙。男、女發(fā)病相等?？煞譃橄忍煨图斑t發(fā)型兩種。先天型指在子宮內(nèi)起病，又可以再分為胎兒型及嬰兒型。病情嚴(yán)重，大多為死亡，或產(chǎn)后短期內(nèi)死亡。是常染色體隱性遺傳，遲發(fā)型者病情較輕，又可分為兒童型及成人型。大多數(shù)病人可以長期存活，是常染色體顯性遺傳。15%以上的病人有家族史。
本病呈常染色體顯性或隱性遺傳方式，可為散發(fā)病例。藍(lán)鞏膜的傳遞為 100 ％，聽力喪失依年齡而異。散發(fā)病例多因新突變所引起，常與父母高齡有關(guān)。
成骨不全病的發(fā)生主要是由于組成 I 型膠原的 α 1 或α 2 前膠原（ Pro- α 1 或 Pro- α 2 ）鏈的基因（即 COL1A1 和 COL1A2 ）的突變，導(dǎo)致 I 型膠原合成障礙，結(jié)締組織中膠原量尤其是 I 型膠原含量下降，膠原是骨骼、皮膚、鞏膜及牙本質(zhì)等組織的主要膠原成分，因而這些部位的病變更明顯?！ ?/p>
病理
廣泛的間充質(zhì)缺損，使膠原纖維成熟受抑制。在軟骨化骨過程中，骨骺軟骨及軟骨鈣化區(qū)均正常，但在干骺端成骨細(xì)胞及骨樣組織稀少，形成的骨小梁纖細(xì)稀疏，呈縱向排列，無交叉的骨小梁可見。膜內(nèi)化骨過程亦受影響，骨膜增厚但骨皮質(zhì)菲薄，且缺管板層狀結(jié)構(gòu)，哈佛氏管腔擴(kuò)大，骨髓腔內(nèi)有許多脂肪及纖維組織，骨較正常短，周徑變細(xì)，兩端膨大呈杵狀。顱骨甚薄，可見有分散的不規(guī)則的鈣化灶，嚴(yán)重者像一個(gè)膜袋，囟門延遲閉合。皮膚及鞏膜等亦有病變。
成骨不全是基因變異的典型例證，近年來在生化、細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)和分子水平已有不少的研究。
1．骨粘連蛋白(osteonectin)、聚糖蛋白(proteog1ycan)減少，聚糖蛋白從膠原纖維分離，嚴(yán)重者聚糖蛋白顆粒與膠原的交*減少達(dá)95．2％。
2．骨組織內(nèi)膠原類型改變，正常骨組織中只有1型膠原， 2、3、4型少。而成骨不全的長骨有多量3型膠原。
3．骺生長板肥大，原始礦化區(qū)礦化紊亂，小柱斷裂、礦化很差的區(qū)域，葡萄糖氨基糖胺(GAGS)基質(zhì)有生化改變。膠原分子缺陷、GAGS改變、非膠原蛋白改變是成骨不全的主要病理改變基礎(chǔ)。
4．骨膜增厚、微血管形成缺陷，動(dòng)脈與毛細(xì)血管壁增厚，管腔為增生的內(nèi)皮細(xì)胞與肌細(xì)胞所阻塞，骨膜細(xì)胞培養(yǎng)增殖率高，胞漿 內(nèi)磷脂、滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增加，溶酶體、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)減少。
5．磷灰石結(jié)晶，特別是小磷灰石結(jié)晶減少，2型最顯著，1型兒童期減少，青年以后有所好轉(zhuǎn)，而3、4型青年期也減少，特別是3型更明顯。
6．發(fā)現(xiàn)來自成骨不全病人的骨細(xì)胞與骨疵細(xì)胞的培養(yǎng)細(xì)胞對(duì)生長轉(zhuǎn)移因子(TGF－B)沒有反應(yīng)，而對(duì)來自正常人骨癡細(xì)胞的培養(yǎng)細(xì)胞，TGF—B在刺激膠原合成的同時(shí)，增加堿性磷酸酶的活性。說明成骨不全的骨細(xì)胞是處于不同程度的末成熟階段?！ ?/p>
臨床表現(xiàn)
Sillence 的四型分類法
類型 MIM 編號(hào) 遺傳方式 表型 產(chǎn)前診斷
I 166200 常顯 藍(lán)鞏膜，輕至重度骨脆性，早期聽力喪失，牙本質(zhì)發(fā)育不全（ ± ） COL1A 1 或 COL1A 2 連鎖分析
II 166210 常顯或散發(fā) 極度骨脆性，宮內(nèi)骨折，呼吸衰竭，新生兒死亡 超聲學(xué)
Ⅲ 259420 散發(fā)，常隱或常顯 中至重度骨脆性，明顯骨畸形，脊柱側(cè)凸，不同鞏膜顏色 超聲學(xué)
Ⅳ 166220 常顯 鞏膜顏色正常，輕中度骨脆性及畸形，牙本質(zhì)發(fā)育不全（ ± ） COL1A 1 或 COL1A 2 連鎖分析
本病有家族性，國內(nèi)曾有多次同一家族連續(xù)四代多人發(fā)病的報(bào)道。根據(jù)臨床特征，過去分為兩型——先天型與遲發(fā)型，每一型又分為兩個(gè)亞型。胎內(nèi)天折或出生時(shí)已有多處骨折、骨畸形，股骨、肋骨短、寬、扭曲者為先天1型；初生時(shí)除骨折外骨形態(tài)正常的為先天2型。站立行走以前出現(xiàn)骨折為遲發(fā)1型，步行以后出現(xiàn)骨折為遲發(fā)2型。
本病以骨骼發(fā)育不良，骨質(zhì)疏松，脆性增加及畸形，藍(lán)色鞏膜及聽力喪失為特征，但臨床差異很大，重者出現(xiàn)胎兒宮內(nèi)多發(fā)骨折及死亡，輕者至學(xué)齡期才有癥狀，并可存活至高齡。廣泛采用的臨床分類方法是 Sillence 的四型分類法。Sillence等(1979)從遺傳發(fā)生學(xué)角度將成骨不全分為四型，此種分型方法已得到學(xué)術(shù)界的認(rèn)同。1型為常染色體顯性遺傳，藍(lán)鞏膜，只表現(xiàn)輕度骨畸形；2型相當(dāng)于過去的先天型；3型為嚴(yán)重型，很多病例呈現(xiàn)宮內(nèi)發(fā)育延遲，初生后即出現(xiàn)骨折，臨床上出現(xiàn)嚴(yán)重的骨關(guān)節(jié)畸形，嬰兒期表現(xiàn)藍(lán)鞏膜，兒童期以后則不顯著，這一類型病人一般可以存活到成年；4型為常染色體顯性遺傳，但無藍(lán)鞏膜，中度骨關(guān)節(jié)畸形，雖無宮內(nèi)發(fā)育延遲，一般發(fā)育速度慢，身材矮小。反復(fù)骨折是成骨不全的特征，以橫斷骨折、螺旋形骨折最常見，約15％的骨折發(fā)生在干骺端。骨折后可以有大量骨痂增生，多數(shù)可以愈合，但往往殘留畸形。文獻(xiàn)中有因4根長骨骨折后大量骨癡增生，導(dǎo)致高排出性心力衰竭及大量骨癡增生引起間隔綜合征的報(bào)道。骨折不愈合易發(fā)生于進(jìn)行性畸形加重反復(fù)骨折的部位，3型多于4型。局部可呈現(xiàn)萎縮或增殖改變。
4歲時(shí)，70％的I型成骨不全患兒可以獨(dú)立步行，1／3的4型患兒可以走或爬，而3型患兒此時(shí)還不能獨(dú)立坐穩(wěn)。10歲時(shí)，80％的3型患兒可獨(dú)立坐穩(wěn)，20％的患兒可 扶拐短距離行走。 50％1型與4型患兒牙齒形成缺陷，80％以上的3型患兒牙齒形成不全。并發(fā)先天性心臟畸形在3型也并非罕見。個(gè)別病例因耳硬化癥造成聽力障礙。近來文獻(xiàn)中還有合并腎結(jié)石、腎乳頭鈣化及糖尿病的報(bào)道。
（一）骨脆性增加 輕微的損傷即可引起骨折，嚴(yán)重的病人表現(xiàn)為自發(fā)性骨折。先天型者在出生時(shí)即有多處骨折。骨折大多為青枝型，移位少，疼痛輕，愈合快，依靠骨膜下成骨完成，因而常不被注意而造成畸形連接。長骨及肋骨為好發(fā)部位。多次骨折所造成的畸形又進(jìn)一步減少了骨的長度。青春期過后，骨折趨勢(shì)逐漸減少。
（二）藍(lán)鞏膜 約占90%以上。這是由于患者的鞏膜變?yōu)榘胪该?，可以看到其下方?a href="/w/%E8%84%89%E7%BB%9C%E8%86%9C" title="脈絡(luò)膜">脈絡(luò)膜的顏色的緣故。鞏膜的厚度及結(jié)構(gòu)并無異常，其半透明是由于膠原纖維組織的性質(zhì)發(fā)生改變所致。
（三）耳聾 常到11～40歲出現(xiàn)，約占25%，可能因耳道硬化，附著于卵圓窗的鐙骨足板因骨性強(qiáng)直而固定所致，但亦有人認(rèn)為是聽神經(jīng)出顱底時(shí)受壓所致。
（四）關(guān)節(jié)過度松弛 尤其是腕及踝關(guān)節(jié)。這是由于肌腱及韌帶的膠原組織發(fā)育障礙。還可以有膝外翻，平足。有時(shí)有習(xí)慣性肩脫位及橈骨頭脫位等。
（五）肌肉薄弱。
（六）頭面部畸形 嚴(yán)重的顱骨發(fā)育不良者，在出生時(shí)頭顱有皮囊感。以后頭顱寬闊，頂骨及枕骨突出，兩顳球狀膨出，額骨前突，雙耳被推向下方，臉成倒三角形。有的患者伴腦積水。
（七）牙齒發(fā)育不良 牙質(zhì)不能很好的發(fā)育，乳齒及恒齒均可受累。齒呈黃色或藍(lán)灰色，易齲及早期脫落。
（八）侏儒。這是由于發(fā)育較正常稍短，加上脊柱及下肢多發(fā)性骨折畸形愈合所致。
（九）皮膚疤痕寬度增加，這也是由于膠原組織有缺陷的緣故。
實(shí)驗(yàn)室和其他檢查
血鈣、磷均正常，堿性磷酸酶正常或稍增高，血漿胰島素樣生長因子(IGF)正常，經(jīng)脯氨酸在正常范圍。
X線表現(xiàn) 主要為骨質(zhì)的缺乏及普遍性骨質(zhì)稀疏。①在長骨表現(xiàn)為細(xì)長，骨小梁稀少，呈半透光狀，皮質(zhì)菲薄如鉛筆畫。髓腔相對(duì)變大，嚴(yán)重時(shí)可有囊性變。骨兩端膨大呈杵狀，可見有多處陳舊性或新鮮骨折。有的已經(jīng)畸形連接，骨干彎曲。有一些畸形是因肌肉附著處牽拉所致，如髖內(nèi)翻、股骨及脛骨呈弓形。某些病人在骨折后會(huì)形成豐富的球狀骨痂，其數(shù)量之多，范圍之廣，使人會(huì)誤診其為骨肉瘤。另有一些病人的骨皮質(zhì)較厚，稱“厚骨型”。少見。②顱骨鈣化延遲，骨板變薄，雙顳骨隆起，前囪寬大，巖骨相對(duì)致密，顱底扁平。乳齒鈣化不佳，恒齒發(fā)育尚可。③椎體變薄，呈雙凹形，骨小梁稀少，椎間盤呈雙凸形代償性膨大?？梢杂?a href="/w/%E8%84%8A%E6%9F%B1%E4%BE%A7%E5%BC%AF" title="脊柱側(cè)彎">脊柱側(cè)彎或后突畸形。④肋骨從肋角處向下彎曲，?？梢姸嗵幑钦?。骨盆呈三角形，盆腔變小。
Honscon(1992)根據(jù)x線表現(xiàn)將其分為六組。A組：輕型成骨不全，脊柱輪廓好，多數(shù)長骨是直的，只有少數(shù)輕微彎曲；B組：長骨弓形彎曲，皮質(zhì)增寬，骨盆輪廓正常，椎體呈雙凹形、后突、側(cè)彎；C組：長骨皮質(zhì)變薄、弓形彎曲，約10歲出現(xiàn)髖臼內(nèi)突，嚴(yán)重脊柱畸形；D組：除C組上述表現(xiàn)外，約5歲膝關(guān)節(jié)周圍出現(xiàn)囊狀變、骺早閉，15歲囊狀變消失；E組：完全依賴他人，很小就出現(xiàn)脊柱畸形，長骨沒有骨皮質(zhì)；F組：肋骨完全破壞，不能生存。B、C、D、E組的脊柱側(cè)彎呈單曲線，隨生長逐漸加重?！ ?/p>
診斷
根據(jù)患者臨床特征結(jié)合 X 線檢查，不難作出診斷。產(chǎn)前診斷則依靠超聲學(xué)檢查、放射學(xué)檢查、羊水及絨毛的基因分析?！ ?/p>
鑒別診斷
診斷一般并不困難。有時(shí)要與嚴(yán)重的佝僂病相區(qū)別。佝僂病表現(xiàn)為骨骺軟骨增寬、模糊、干骺端到鈣化軟骨區(qū)不規(guī)則，分界不清。干骺端本身呈杯狀增寬。此外，其它骨骼的稀疏情況不及成骨不全癥者明顯。臨床上尚應(yīng)與軟骨發(fā)育不全，先天性肌弛緩，甲狀腺功能減退及甲旁亢等區(qū)別，一般說來并不困難?！ ?/p>
并發(fā)癥
嚴(yán)重者在子宮內(nèi)死亡，或在娩出后1周內(nèi)死亡。大多數(shù)由于顱內(nèi)出血所致，或因繼發(fā)性感染。如能存活1個(gè)月，就有長期存活的可能性。在嬰兒期，多次多處的骨折，為處理上的主要困難。過了青春期，骨折次數(shù)即逐漸減少。婦女在絕經(jīng)期后骨折又有增加的趨勢(shì)。骨折雖能正常愈合，但因未及時(shí)發(fā)現(xiàn)或因處理不當(dāng)而發(fā)生假關(guān)節(jié)者亦不少。骨盆的畸形可使分娩發(fā)生困難。神經(jīng)系統(tǒng)的并發(fā)癥，包括腦積水，顱神經(jīng)受壓而產(chǎn)生相應(yīng)的功能障礙，脊柱畸形可造成截癱?！ ?/p>
治療
主要是預(yù)防骨折，改善負(fù)重力線，增加骨路強(qiáng)度，改善功能。
80年代后期，陸續(xù)有一些試用降鈣素治療的報(bào)道，可經(jīng)鼻腔粘膜吸收給藥，給鮭降鈣素(sal咖n calcitonin)2-12個(gè)月，但效果并不滿意，除了給藥后4-5個(gè)月時(shí)，尿經(jīng)脯氨酸排出稍增加外，沒有更多的改變。治療前、后骨密度無改變。Huaux(1988)報(bào)道對(duì)嚴(yán)重病例應(yīng)用APD［(3-amino—l—hydroxypropylidene)—l，l—biphosPhonate)治療，治療后干骺端骨密度有所增加。近年陳樹等報(bào)告，羅鈣全與密鈣息聯(lián)合應(yīng)用治療伴有疼痛癥狀的成骨不全患者，用藥數(shù)周后癥狀緩解，3個(gè)月后骨密度增加，骨皮質(zhì)增厚。
隨著康復(fù)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，Gerber等(1990)對(duì)嬰兒與兒童的成骨不全患者，提出系統(tǒng)康復(fù)的概念。在嚴(yán)格保護(hù)下水療，練習(xí)坐直，加強(qiáng)骨盆與下肢肌力?？梢元?dú)立坐直后，在長腿文具保護(hù)下練習(xí)站立，以后在支具保護(hù)、行走器幫助下練習(xí)行走。綜合康復(fù)加上手術(shù)治療可以收到較好的結(jié)果。Letts等提出患兒可穿用真空褲矯形器練習(xí)站立，這種方法舒適、安全，可減少骨折的發(fā)生率。康復(fù)治療后，骨密度也有所增加。
為了固定骨折，增加脆弱骨的強(qiáng)度，嬰兒期可采用經(jīng)皮或經(jīng)骨折端髓內(nèi)穿針處理，暫時(shí)維持骨的力線順列，此時(shí)穿針要求不一定完全貫穿髓腔，部分在髓腔內(nèi)，部分在骨旁，也有幫助，3-4歲以后更換可延伸的髓內(nèi)支桿。多段截骨髓內(nèi)釘或可延伸髓內(nèi)支桿矯形術(shù)是治療因成骨不全復(fù)合畸形的一種行之有效的方法。可以一期矯正多處畸形，合理的重新排列骨順列，加強(qiáng)脆弱骨的強(qiáng)度，明顯改善功能。手術(shù)不宜選擇非常嚴(yán)重的病例，應(yīng)選擇肢體畸形矯正后，有恢復(fù)站立、行走能力的病例。正確的估計(jì)判斷畸形骨的實(shí)際狀態(tài)非常重要，畸形骨干不只是成角、弓形彎曲，往往還有嚴(yán)重扭轉(zhuǎn)，在普通x線平片上，很難判斷髓腔的寬窄，多段截骨，擴(kuò)大髓腔。重新組合后，用何種內(nèi)支撐物加強(qiáng)，術(shù)前必須充分準(zhǔn)備。可延伸髓內(nèi)支桿有兩種類型：Balley—?jiǎng)譩ow桿與Sheffield桿。放置的內(nèi)支撐物一定要有足夠的長度。如股骨，遠(yuǎn)端要穿過鋪板，直達(dá)相當(dāng)于成人跺間的位置，并要放在于箭端中央或近中央的位置，才可對(duì)骨干與干骺端發(fā)揮最佳的內(nèi)支撐作用。雙側(cè)股骨、脛骨畸形，宜分次先矯正雙側(cè)股骨，再矯正雙側(cè)脛骨。同時(shí)矯正同側(cè)股骨與脛骨畸形，術(shù)后很難維持。股骨一般不需要植骨，大年齡兒童脛骨多段截骨最好植骨，因?yàn)橛谐霈F(xiàn)不愈合的可能。股骨近端截骨線過高，術(shù)后有可能出現(xiàn)髖內(nèi)翻。術(shù)后骨愈合時(shí)間長，可靠支具足夠的保護(hù)是必不可少的。隨著患兒生長要擇期更換內(nèi)支撐物。
50％一70％的成骨不全伴有脊柱畸形，可用支架保護(hù)。若脊柱側(cè)彎超過60°時(shí)，處理非常困難，輕型材料文具無效，亦可慎重考慮脊柱融合術(shù)。 對(duì)老年婦女可應(yīng)用雌激素以減少嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松。文獻(xiàn)上有人試用降鈣治療本病，但療效不肯定。
對(duì)失聽患者，可做鐙骨切除?！ ?/p>
預(yù)后
不同類型、不同嚴(yán)重程度，預(yù)后不同。根據(jù)shapi；(1985)統(tǒng)計(jì)材料，先天I型的死亡率為94％，存活者終生坐輪椅。先天H型死亡率為8％，58％坐輪椅，33％可步行。遲發(fā)I型33％坐輪椅，67％可行走；遲發(fā)B型100％可行走。Porat(1991)總結(jié)20例使用32根B—D桿24根髓內(nèi)釘的結(jié)果，術(shù)后8例行走能力改進(jìn)，3例減退，9例無改變。stockley(1989)總結(jié)了24例根B—D桿結(jié)果，其中17例更換了sheffields桿，24例中術(shù)前只有8例能行走，術(shù)后20例可以行走，其中15例不需要任何輔助器?！ ?/p>
預(yù)防
有此病遺傳的家族子女,即使癥狀未表現(xiàn)出來的,生育時(shí)應(yīng)到醫(yī)院做咨詢或檢測(cè),早發(fā)現(xiàn),早處理.避免生出有病的后代.
相關(guān)組織
中國瓷娃娃關(guān)懷協(xié)會(huì)是專門針對(duì)成骨不全癥群體服務(wù)的公益機(jī)構(gòu)，2007年5月份成立。致力于促進(jìn)社會(huì)和公眾對(duì)于成骨不全患者的了解和尊重，消除對(duì)于他們的歧視，維護(hù)該群體在醫(yī)療、教育、就業(yè)等領(lǐng)域的平等權(quán)益，推動(dòng)有利于成骨不全癥等罕見疾病脆弱群體的社會(huì)保障相關(guān)政策出臺(tái)。
網(wǎng)站：www.chinadolls.org.cn
有數(shù)百名成骨不全病人及其家屬在該網(wǎng)站獲取治療等信息并交流經(jīng)驗(yàn)。
健康問答網(wǎng)關(guān)于成骨不全的相關(guān)提問
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