光動(dòng)力療法
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人類早在三千年前就已經(jīng)知道利用光來治療疾病，但添加感光物質(zhì)以增加光療法效果的想法是直到十九世紀(jì)末，才逐漸有學(xué)者對(duì)于光療法進(jìn)行有系統(tǒng)的研究，而開啟了現(xiàn)代光動(dòng)力治療的新局面。
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歷史
1897 年德國慕尼黑 Ludwig-Maximilians大學(xué), Hermann von Tappeiner,教授與他的學(xué)生Oscar Rabb，利用acridine對(duì)于草履蟲作實(shí)驗(yàn)，卻意外發(fā)現(xiàn)，acridine再加上照光后對(duì)草履蟲會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)烈的毒性，毒性大于acridine單獨(dú)影響或是光單獨(dú)影響。他們推測(cè)此效應(yīng)可能是能量從光轉(zhuǎn)移至化學(xué)物質(zhì)上，于是將此作用命名為“光動(dòng)力作用”（photodynamic action）。[1][2][3]
皮膚科醫(yī)師從事光動(dòng)力作用的研究始于 1905 年，當(dāng)時(shí)杰生尼(Jesionek)醫(yī)師與泰品勒(Hermann von Tappeiner )教授合作，以5%的嗜伊紅染料涂在皮膚腫瘤上，再給予燈光或陽光的照射，以達(dá)到一定的療效。當(dāng)時(shí)，他們將這樣的治療應(yīng)用于表淺性的皮膚腫瘤，尋常狼瘡(lupus vulgaris)以及第二期梅毒（stage II syphilis）。 他們將這樣的治療稱之為“光動(dòng)力治療”（photodynamic therapy）。[5][6]
最早被廣泛使用的光感物質(zhì)為Porphyrins類物質(zhì)，此類化合物于十九世紀(jì)中被分離出。在1911年，W. Hausmann將血紫質(zhì)(Hematoporphyrin)涂布于老鼠皮膚，照光后皮膚產(chǎn)生了紅、腫等傷害。 然而，后來科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，血紫質(zhì)聚集于腫瘤組織的效果并不佳，需使用較大的劑量，但其對(duì)腫瘤細(xì)胞所產(chǎn)生的毒性仍有限。
1955年，Samuel Schwartz合成血紫質(zhì)衍生物 (Hematoporphyrin derivative, HpD)，此種物質(zhì)所產(chǎn)生的光毒性為血紫質(zhì)的兩倍。而后來Thomas Dougherty利用HpD及紅光成功治愈小鼠腫瘤，而后將其運(yùn)用于人類身上，成功治療皮膚腫瘤。其后，新的感光劑，如從 HpD中分離出具高光動(dòng)力效應(yīng)的分子Photofrin，以及Porphyrin前驅(qū)物：五氨基酮戊酸(5-Aminolevulinic acid, ALA) 也都陸續(xù)應(yīng)用于臨床治療上。[5]
作用機(jī)轉(zhuǎn)
光動(dòng)力治療需要三元素：感光劑、光、與細(xì)胞中的氧分子。
- 第一元素為感光劑。
- 第二元素為光線，具有特定波長，可以使感光劑激發(fā)，產(chǎn)生能階變化（由基態(tài)提升為激發(fā)態(tài)），當(dāng)能階恢復(fù)，感光劑便能釋放出能量。
- 第三元素為氧分子，光感分子將光轉(zhuǎn)為能量傳遞給氧分子，產(chǎn)生reactive oxygen species (ROS) 包括，自由基以及單氧原子，引起細(xì)胞毒殺作用。[1][2]
作用原理
首先是感光劑的分布管理。在無光時(shí)，無論是全身性或局部性使用，感光劑在黑暗中的毒性要是可忽略的。 目標(biāo)細(xì)胞與正常細(xì)胞目標(biāo)感光劑濃度比例出現(xiàn)差異，達(dá)到作用目標(biāo)之后。
第二步就是，光源直接照射在患部位置。必須根據(jù)作用位置的深淺，足以活化感光劑的能量來調(diào)整作用時(shí)間的長短和光源能量。
第三步，感光劑的活化激發(fā)了光化學(xué)反應(yīng)，產(chǎn)生reactive oxygen species (ROS) 引起細(xì)胞毒殺作用。這樣的作用，造成了目標(biāo)細(xì)胞的壞死以及組織的破壞，但卻不至于影響正常細(xì)胞。[1][2][5]
一個(gè)有效的光動(dòng)力治療，取決于，在目標(biāo)細(xì)胞能夠不斷累積感光劑；而在正常細(xì)胞卻能快速的將感光劑代謝掉。
光動(dòng)力療法與皮膚癌
光動(dòng)力療法應(yīng)用于皮膚癌的研究仍在不斷進(jìn)行，目前普遍接受應(yīng)用于日光性角化癥(actinic keratosis)的治療，[7]相較于傳統(tǒng)治療方式，光動(dòng)力療法的優(yōu)點(diǎn)在于幾乎不會(huì)留下疤痕，且對(duì)于面積大，數(shù)量多，或邊界不清楚的病灶施行起來相對(duì)容易，亦是無法或不愿意接受傳統(tǒng)治療時(shí)的另一選擇。副作用通常也較輕微，包括光敏感、患部燒灼搔癢感、局部紅腫或暫時(shí)性的色素變化等等。[8][9]
治療方法
- 經(jīng)皮膚切片確定為皮膚癌之病人，先以酒精擦拭接治療部位之皮膚。
- 以感光劑水溶液約1-2ml潤溼紗布。
- 將紗布放置于病灶上，先以3M Tegaderm透明自黏膠布予以固定，再覆蓋錫箔紙，以避光及防止藥物蒸發(fā)。
- 經(jīng)6-8小時(shí)密封后，除去覆蓋物。
- 以紅色光源照射約半小時(shí)。
日光性角化(Actinic Keratosis)
日光性角化癥目前被視為一種癌前期病變(precancer lesion)，已被美國食品與藥物管理局(FDA)核可為光動(dòng)力療法的適應(yīng)癥，已有研究報(bào)告指出，光動(dòng)力療法與傳統(tǒng)的冷凍療法(cryotherapy)治療效果不相上下(反應(yīng)率各為69-89%與68-86%)，但其對(duì)于外觀的破壞較小，且對(duì)于多發(fā)性的病灶較為方便。[7]
基底細(xì)胞癌(basal cell carcinoma)
基底細(xì)胞癌是種常見的皮膚癌癥，目前的治療方式包括手術(shù)、電燒、放射治療、局部化療、冷凍治療等等，視病人病況而定。雖然已知的研究報(bào)告提出光動(dòng)力療法對(duì)于基底細(xì)胞癌有相當(dāng)高的反應(yīng)率(82-100%)，但目前仍缺乏長期的追蹤報(bào)告。其對(duì)于顏色較深或體積較大的病灶光動(dòng)力療法的治療效果相對(duì)較差。另外，也有報(bào)告指出，相較于傳統(tǒng)的手術(shù)治療，光動(dòng)力療法的完全反應(yīng)率(complete response rate)也明顯較低(76%與96%)，因此，光動(dòng)力療法尚未被廣泛應(yīng)用于基底細(xì)胞癌的治療。[9]
皮膚性鱗狀上皮細(xì)胞癌(cutaneous squamous cell carcinoma)
皮膚性鱗狀上皮細(xì)胞癌常見的治療方式多樣，類似于基底細(xì)胞癌，而光動(dòng)力療法的角色目前仍在研究中。有報(bào)告比較了病人接受光動(dòng)力療法、冷凍療法、局部化療后的一年復(fù)發(fā)率，發(fā)現(xiàn)差異性不大(15%, 21%, 17%)，但仍缺乏大規(guī)模的研究數(shù)據(jù)及長期追蹤的報(bào)告，因此，光動(dòng)力療法尚未被廣泛應(yīng)用于皮膚性鱗狀上皮細(xì)胞癌的治療。[10]
光動(dòng)力療法與其他皮膚疾病
目前有較多研究證實(shí)其療效顯著的有以下幾種。
尋常疣 (Vulgar warts)
尋常疣是一種由人類乳突病毒造成的皮膚疾病，有些在手術(shù)刮除突起的疣狀物后或是在使用細(xì)胞毒性的藥物后仍有很高的再發(fā)生率。涂上ALA再照光能有殺病毒的效果，而這個(gè)特性便被嘗試應(yīng)用于尋常疣的治療。
早期的研究顯示，因?yàn)椴≡钐幤つw高度的角化使ALA穿透度很低，光動(dòng)力療法效果不明顯。1999年，Stender et al.在做光動(dòng)力療法之前先用手術(shù)刀片刮除突起的疣狀物直至皮下出血點(diǎn)出現(xiàn)，并以透明敷料（Tegaderm）增加光感應(yīng)劑ALA的吸收，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用白光照射有73%病灶完全緩解，且白光明顯比紅光、藍(lán)光或冷凍療法有效許多。現(xiàn)在，軟化硬痂 (例如，于凡士林中加入尿素和水楊酸)或刮除疣狀物后再涂上ALA再用白光照射，可以用來治療較頑固難治的尋常疣。
但同樣是人類乳突病毒引起的生殖器疣 (genital warts)，對(duì)于光動(dòng)力療法的反應(yīng)效果和傳統(tǒng)CO2雷射切除效果就沒有明顯差異。[1]
痤瘡 (青春痘, acne vulgaris)
1987 年，以可見光照射來治療青春痘的理論曾被提出，之后，以波長400 至 420 奈米之間的高能量藍(lán)光來治青春痘的研究也被提出，因?yàn)榍啻憾坏?a href="/w/%E8%87%B4%E7%97%85%E8%8F%8C" title="致病菌">致病菌(Propionibacterium acnes)會(huì)生產(chǎn)內(nèi)生性紫質(zhì)(corproporphyrin III)，經(jīng)由藍(lán)光照射，病菌便會(huì)因光動(dòng)力作用而被殺死。但這方面研究一直到十年后，才引起大家的注意，實(shí)驗(yàn)方法更利用涂上ALA后再照紅光的方式，達(dá)到更深層的治療效果。2000年，Hongcharu W的研究就是利用紅光照射的方式進(jìn)行治療，他發(fā)現(xiàn)治療后組織切片上皮脂腺明顯被破壞，臨床上對(duì)于發(fā)炎中青春痘有明顯改善。但副作用是會(huì)引起嚴(yán)重的疼痛、發(fā)紅、水腫、暫時(shí)性色素沉著，有時(shí)甚至?xí)?a href="/w/%E6%B0%B4%E6%B3%A1" title="水泡">水泡、紫斑。
所以光動(dòng)力療法并不適合做為青春痘的例行性治療。在嚴(yán)重發(fā)炎時(shí)期的痤瘡，可嘗試用較低劑量的光照和光感應(yīng)劑、但較多次療程的方式治療。[1][3]
硬斑病 (分界性硬皮病, morphea)
硬斑病是一個(gè)皮膚慢性發(fā)炎造成的局部皮膚硬化現(xiàn)象。雖然此病愈后良好，高劑量UVA照射效果也很好，但UV光穿透深度有限且長期照射造成的副作用(癌化、皮膚老化等等)也是一個(gè)隱憂?，F(xiàn)在，有許多研究顯示光動(dòng)力療法也是一種很好的選擇，除了臨床表現(xiàn)上療效好之外，再發(fā)生率或副作用都很低。[1]
硬化性苔蘚 (lichen sclerosus)
涂上ALA后再光照治療對(duì)于硬化性苔蘚也很有效且副作用少。[1]
美容效果
近5~6年來，發(fā)現(xiàn)黃光（波長 570 奈米附近）或紅光（波長 630 奈米附近）在皮膚上照射能誘發(fā)表皮細(xì)胞分泌細(xì)胞激素并影響真皮內(nèi)的纖維母細(xì)胞，進(jìn)而導(dǎo)致真皮內(nèi)膠原纖維的重組，達(dá)到皮膚年輕化的效果。對(duì)于受光照而老化的皮膚、膚色不均或細(xì)紋都有很好的療效，而且不會(huì)有嚴(yán)重的副作用。[1][3]
利甚曼病 (leishmaniasis)
2006年，Asilian et al.的研究將光動(dòng)力療法拿來和局部使用抗生素(paromomycin)的效果做比較。研究結(jié)果顯示，局部光動(dòng)力治療是安全、速效且效果比局部使用抗生素更好的選擇。推測(cè)作用機(jī)轉(zhuǎn)可能是PpIX (注) 引發(fā)單線態(tài)氧的制造，單線態(tài)氧又氧化細(xì)菌的磷脂和蛋白質(zhì)以及寄生蟲的外套膜。[1]
光動(dòng)力療法與非皮膚疾病
癌癥的治療
現(xiàn)今主要的癌癥治療方法，仍以外科手術(shù)切除、化學(xué)治療、放射線治療，或合并上述療法，來破壞或抑制癌細(xì)胞，但治療成效仍有提升空間。故近年來，人類正積極研究新的癌癥輔佐性療法，例如：免疫療法、伽瑪?shù)?/a>、基因治療，以及光動(dòng)力療法等。
光動(dòng)力療法，是將特定的感光劑注入體內(nèi)，感光劑在體內(nèi)會(huì)選擇性地滯留于腫瘤組織內(nèi)，再以光線照射后，便會(huì)產(chǎn)生螢光以協(xié)助腫瘤的診斷及定位。而以其他適當(dāng)光線照射，感光劑會(huì)吸收特定波長的光能，啟動(dòng)光化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生自由基及單價(jià)氧，達(dá)到選擇性消滅癌細(xì)胞的作用。由于光的物理性質(zhì)直接決定了治療的效果及治療的深度，因此選擇適當(dāng)?shù)母泄鈩┘翱晌盏墓饩€波長，是光動(dòng)力療法成功的關(guān)鍵。決定了光線波長，進(jìn)一步使用高能量單一波長的雷射光，可減少照射的時(shí)間，相對(duì)地也減少病人不適感及副作用。若要治療內(nèi)臟癌癥，則必須借由光纖及內(nèi)視鏡，將光源送入體內(nèi)照射病灶；而內(nèi)視鏡無法到達(dá)的病變，也有醫(yī)師嘗試經(jīng)由皮膚穿刺，直接把光纖送到病灶以進(jìn)行治療。
優(yōu)點(diǎn)
- 選擇性地造成腫瘤壞死而不傷害周圍的正常組織。
- 光感物質(zhì)對(duì)人體無特殊毒性，也無其他藥物交互作用，可與其他療法并用。
- 對(duì)正常組織的傷害很小。
- 低侵襲性，少疤痕。
- 適用表淺病變及光纖能到達(dá)部位的病變。
- 無藥物累積的毒性，可反復(fù)治療。[11]
缺點(diǎn)
- 價(jià)格昂貴。
- 無法穿透太大的腫瘤。
- 第一代光感物質(zhì)會(huì)滯留于皮膚，造成光過敏，治療后3~4星期須避免強(qiáng)光照射。[11]
實(shí)例
膀胱癌
西元1993年，加拿大率先通過使用感光劑“福得靈 (porfimer, Photofrin)”加上經(jīng)尿道光動(dòng)力療法，來治療復(fù)發(fā)表淺性膀胱癌。但由于福得靈需耗時(shí)約一個(gè)月才能代謝完畢排出體外，而這期間都必須小心防范皮膚光毒性的副作用，因此目前的主流使用藥品為第二代感光劑“胺基果糖酸(5-aminolevulinic acid，簡(jiǎn)寫為ALA)”。ALA是PPIX(原紫環(huán) IX, protoporphyrin IX, 具有感光活性)的前驅(qū)藥物(prodrug)，注入體內(nèi)后才會(huì)轉(zhuǎn)換成有效的形式。正常的人體細(xì)胞可正常代謝PPIX，一般約24小時(shí)內(nèi)就排除完畢，因此不太造成殘留與副作用。但腫瘤細(xì)胞對(duì) PPIX 的代謝較差，因此胞內(nèi)的PPIX濃度會(huì)累積，在照射適當(dāng)光線波長后，便可選擇性地破壞腫瘤細(xì)胞。[3][12]
肺癌
美國FDA已證實(shí)，在無法接受手術(shù)或放射治療的微侵入性氣管內(nèi)非小細(xì)胞癌(micro-invasive endobronchial non-small cell lung cancer)，光動(dòng)力療法是一種安全且有效的輔助療法，并且能減輕腫瘤所造成的氣管阻塞癥狀。一項(xiàng)研究指出，光動(dòng)力療法治療第一期的非小細(xì)胞癌，五年存活率可高達(dá)93%。與Nd:YAG雷射治療相比，兩者治療成功率相似，且光動(dòng)力療法較少造成并發(fā)癥(如：氣管穿孔)。
進(jìn)行治療前，建議先使用氣管內(nèi)超音波(Endobronchial ultrasound, EBUS)評(píng)估表淺侵犯程度。治療方法則是使用感光劑(profimer)之后48小時(shí)，施以鎮(zhèn)靜與局部麻醉，再以軟式氣管鏡將光源插入病灶治療。副作用為皮膚的光敏感，少數(shù)病人會(huì)有咳血或胸口不舒服的情形。術(shù)后24到48小時(shí)之內(nèi)，病人可能會(huì)出現(xiàn)氣管內(nèi)腫脹或分泌物增加的情形，若并有呼吸困難，則須馬上施以軟式氣管鏡或插管處理。[13]
巴瑞氏食道(Barrett's esophagus, 食道癌前期病變)
高度分化不良(high-grade dysplasia)及表淺癌癥(superficial cancer)的食道病變，除了手術(shù)切除、化療、高溫療法，光動(dòng)力療法是一個(gè)較新興的治療選擇。優(yōu)點(diǎn)是容易操作、(與燒灼療法相較)治療次數(shù)少、死亡率低、并發(fā)癥少。缺點(diǎn)可能會(huì)產(chǎn)生食道狹窄(約30%)、食道穿孔(少數(shù))等。
除了單獨(dú)使用光動(dòng)力療法，亦可合并黏膜切除手術(shù)。短期研究顯示，五年存活率約和食道切除手術(shù)相似。[14][15]
膽道癌
仍在研究中。目前有研究顯示局部侵犯(locally advanced)的膽管癌，使用光動(dòng)力療法會(huì)增加存活率。目前研究方向以術(shù)前使用為主，希望能提高手術(shù)切除的邊界清除(margin-negative)成功率。副作用可能有膽管炎、肝膿瘍。
血管病變
有些感光劑的效果對(duì)新生血管較專一，因此可應(yīng)用于治療血管病變，例如眼科常見的老年性黃斑部病變 (Age related macular degeneration, AMD)及病理性近視 (Pathological myopia, PM)，治療成效已被廣泛認(rèn)可。光動(dòng)力療法能選擇性破壞網(wǎng)膜下新生血管膜組織，并且不會(huì)傷害到其他敏感的感光細(xì)胞；相對(duì)而言，傳統(tǒng)的雷射光凝固療法往往在治療部位產(chǎn)生全層視網(wǎng)膜的破壞，而立即在局部視野造成永久性的視力喪失。
此類感光劑有諾華藥廠生產(chǎn)的“維視達(dá)(verteporfin, Visudyne)”，是一種苯基紫質(zhì)的單酸衍生物(Benzoporphyrin Derivative Monoacid, BPD-MA)，在人體的耐受性很好，僅少數(shù)人會(huì)產(chǎn)生輕微副作用。此藥目前已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，在未來會(huì)趨向大量運(yùn)用在高度近視。但目前最大的限制是此藥的價(jià)格高昂，長期治療對(duì)病患恐怕是個(gè)沉重的負(fù)擔(dān)。[16]
局部感染
近年來，由于病原體的抗藥性越來越高，有科學(xué)家開始嘗試運(yùn)用光動(dòng)力療法來殺菌。不同于傳統(tǒng)抗生素的作用原理，光動(dòng)力療法是利用活性氧自由基及單價(jià)氧來破壞細(xì)胞，因此理論上能夠治療具有各種程度抗藥性的細(xì)菌，并且不會(huì)引起新的抗藥性菌種。但缺點(diǎn)則是時(shí)效短(關(guān)掉光線就不再具有殺菌效力)，且無法選擇性殺菌(會(huì)同時(shí)殺死正常菌叢)。
理論上未來可應(yīng)用在各種局部感染，但截至目前為止，大多數(shù)的實(shí)驗(yàn)是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及體外實(shí)驗(yàn)，對(duì)于人體內(nèi)的實(shí)驗(yàn)，經(jīng)驗(yàn)仍相當(dāng)有限。[17]
牙科
牙科的應(yīng)用又稱為滅菌光動(dòng)力療法(anti-microbial Photo Dynamic Therapy, aPDT)，近幾年實(shí)驗(yàn)的結(jié)果發(fā)現(xiàn)可殺死口腔致病菌，尤其是齲齒、牙周炎、植體牙周炎相關(guān)的致病菌。 另一項(xiàng)應(yīng)用領(lǐng)域則是低階雷射治療 (LLLT)，借由過濾光源使其產(chǎn)生單一色光，可影響在細(xì)胞內(nèi)的化學(xué)反應(yīng)。在適當(dāng)部位的應(yīng)用，配合特定劑量、波長、治療時(shí)間，可降低組織的疼痛并增加組織柔軟度，在重新正常化受傷組織循環(huán)流程與傷口附近的軟骨生成。
此外，在許多口腔黏膜的癌前病變與腫瘤，光動(dòng)力治療深具治療潛力。[18]
參考文獻(xiàn)
- ↑ 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 1.8 Babilas P, Schreml S, Landthaler M, Szeimies RM.. Photodynamic therapy in dermatology: state-of-the-art.. Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2010, 26 (3): 118-32.
- ↑ 2.0 2.1 2.2 Choudhary S, Nouri K, Elsa ie ML.. Photodynamic therapy in dermatology: a review.. Lasers Med Sci. 2009, 24 (6): 971-80. PMID 19653060.
- ↑ 3.0 3.1 3.2 3.3 王德華. 光動(dòng)力療法. 科學(xué)發(fā)展. 2006, 403: 28-33.
- ↑ Babilas P, Schreml S, Landthaler M, Szeimies RM. Photodynamic therapy in dermatology: state-of-the-art. Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2010 Jun;26(3):118-32.
- ↑ 5.0 5.1 5.2 張中興. 光動(dòng)力治療在皮膚疾病的應(yīng)用.
- ↑ 陳進(jìn)庭, 林郁欣. 光動(dòng)力醫(yī)學(xué)的原理及其應(yīng)用發(fā)展.
- ↑ 7.0 7.1 Actinic keratosis. UpToDate.
- ↑ 成功大學(xué)附設(shè)醫(yī)院皮膚科衛(wèi)教單：光動(dòng)力療法在早期或表淺性皮膚癌之新療法.
- ↑ 9.0 9.1 Treatment and prognosis of basal cell carcinoma. UpToDate.
- ↑ Treatment and prognosis of cutaneous squamous cell carcinoma. UpToDate.
- ↑ 11.0 11.1 Photodynamic Therapy in Oncology. The Oncologist. 2006, 11: 1034–1044.
- ↑ Treatment of non-muscle-invasive bladder cancer. UpToDate.
- ↑ Photodynamic therapy of lung cancer. UpToDate.
- ↑ Photodynamic therapy for ablation of Barrett's esophagus. UpToDate.
- ↑ Management of superficial esophageal cancer. UpToDate.
- ↑ 鄭成國醫(yī)師, 光動(dòng)力療法-治療黃斑部新生血管膜的新利器
- ↑ Photodynamic therapy for localized infections – state of the art. Photodiagnosis Photodyn Ther. 2009, 6 (3-4): 170–188. doi:10.1016/j.pdpdt.2009.10.008.
- ↑ 雷射植牙的臨床路徑 光動(dòng)力雷射初探.
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