臨床生物化學(xué)/乙醇在肝內(nèi)的代謝及乙醇性肝損傷
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乙醇對于人體來說是一種異物，在腸道內(nèi)由于細(xì)菌發(fā)酵所產(chǎn)生的乙醇僅以微量存在，因而對機(jī)體影響不大。我們所講的乙醇代謝主要是指通過飲酒而攝入體內(nèi)的外源性乙醇在體內(nèi)的代謝。乙醇在胃及小腸上部迅速被吸收（胃30％，小腸上部70％），被攝取的乙醇90％-98％在肝內(nèi)被代謝，剩下的2％-10％隨尿及呼出氣而被排泄。人的乙醇代謝率從其在血中濃度的消失率來看為100-200mg（kg.h）。因而在健康成人為每小時(shí)10g左右，一日代謝量約為240g 。
乙醇的飲用量與肝硬化的發(fā)病率之間有密切關(guān)系，飲酒量越高的國家，其肝硬化死亡率也越高。例如飲酒量每人在10升/年以下的瑞典、英國、丹麥等國家，肝硬化的死亡率在10/10萬以下；而飲酒量最高的法國人均飲酒量27升/年左右，其肝硬化死亡率則為30/10萬以上。由于長期飲酒容易形成乙醇性脂肪肝、乙醇性肝炎、肝硬化，甚至在孕婦還可造成胎兒性乙醇綜合征，影響胎兒的發(fā)育成長。因此，了解乙醇在人體的正常代謝及乙醇對有機(jī)體的影響，在含酒精飲品日益泛濫的今天無疑具有重要的生理意義、臨床意義和社會(huì)意義。
㈠乙醇在體內(nèi)的代謝
乙醇在體內(nèi)的代謝具有下述特征：①乙醇在作為藥物（異物）的同時(shí)，每克能釋放7Kcal（1cal＝4.2J）的熱能；②被攝取的乙醇的大部分（90％-98％）被代謝，由腎和肺排泄的僅占一小部位；③乙醇的大部分在肝臟內(nèi)被氧化；④乙醇及其代謝產(chǎn)物不能在體內(nèi)儲存；⑤并不存在調(diào)節(jié)乙醇氧化速度的特殊的反饋機(jī)制。
乙醇的代謝途徑包括乙醇脫氫酶（alcohol dehydrogenase，ADH）催化的乙醇氧化體系（即ADH乙醇氧化體系）與微粒體乙醇氧化體系（microsomal ethanol oxidizing system，MEOS），另外還有NADPH氧化酶-過氧化氫酶體系以及黃嘌呤氧化酶-過氧化氫酶體系（表10-14）。這些體系中以ADH乙醇氧化體系與微粒體乙醇氧化體系最為重要。
表10-14 肝臟中的乙醇代謝體系
⒈ADH乙醇氧化體系被攝取至肝內(nèi)的乙醇大部分被肝細(xì)胞液中的乙醇脫氫酶催化脫氫而生成乙醛，乙醛進(jìn)一步在乙醛脫氫酶催化下脫氫而生成乙酸，后者又形成乙酰輔酶A而進(jìn)入三羧酶循環(huán)，最后生成二氧化碳和水，并釋放能量生成ATP。
乙醛脫氫酶可分為兩型，Ⅰ型為NAD依賴性的低Km酶，全分布在線粒體內(nèi)；Ⅱ型為高Km酶，分布在線粒體及微粒體中。乙醇氧化產(chǎn)生的乙醛大部分在線粒體內(nèi)被NAD依賴性的低Km酶的代謝系統(tǒng)所氧化。
⒉微粒體乙醇氧化體系（MEOS）乙醇的代謝與肝細(xì)胞微粒體的功能有很大關(guān)系，從形態(tài)學(xué)上觀察到：長期飲酒的人及實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的肝細(xì)胞滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)顯著增加，表明乙醇也可能在微粒體被代謝。ADH乙醇氧化體系與微粒體乙醇氧化體系的組成和性質(zhì)不同（表10-15）。
表10-15 乙醇脫氫酶（ADH）體系與微粒體乙醇氧化體系（MEOS）的比較
| ADH體系 | MEOS | |
| 細(xì)胞內(nèi)的區(qū)域性分布 | 肝細(xì)胞胞液、線粒體內(nèi) | 肝細(xì)胞微粒體 |
| 最適pH | 10.8 | 7.2-7.4 |
| 輔酶 | NAD+ | NADPH |
| 米氏常數(shù)（Km） | 2mmol/L | 8.6mmol/L |
| 吡唑的抑制程度 | 抑制99％ | 抑制3％ |
| （4.4mM/kg體重） | ||
| 投與乙醇后引起的活性變化 | 不變 | 增加 |
| 與乙醇氧化相伴的能量變化 | 與氧化磷酸化相偶連產(chǎn)生氫，釋能 | 需NADPH和O2，耗能 |
| 在乙醇代謝中所占的比率 | 75％-80％ | 20％-25％ |
1970年Lieber與De Carli用大鼠及人肝微粒體對MEOS的特征進(jìn)行探討，發(fā)現(xiàn)MEOS的反應(yīng)有以下特征：①最適pH是在生理范圍（pH6.8-7.4）內(nèi)；②對底物（乙醇）的Km為8.2mmol/L；③需要NADPH和O2作為輔助因子，如用其它吡啶核苷酸作為電子供體時(shí)則不能反應(yīng)；④對CO氣體較敏感；⑤對過氧化氫酶、ADH兩種酶的抑制劑較有耐受性；⑥長期飲酒對MEOS系統(tǒng)可明顯產(chǎn)生誘導(dǎo)。
㈡乙醇代謝對機(jī)體的影響
乙醇代謝亢進(jìn)所并發(fā)的各種代謝異常可能是由于NADH/NAD+比值的上升，因此先加以敘述。
⒈NADH/NAD+比值的上升乙醇在體內(nèi)的代謝第一階段是由乙醇生成乙醛，第二階段是由乙醛氧化成乙酸。催化這兩步反應(yīng)的乙醇脫氫酶、乙醛脫氫酶的輔酶都是NAD+。因此，在乙醇氧化的過程中NAD+被還原為NADH。通過乙醇代謝產(chǎn)生的過剩的NADH制成NADH/NAD+比值的上升或NAD+/NADH比值的降低。例如給予2.4g/kg體重乙醇處理時(shí)，在給乙醇兩小時(shí)后，NAD+/NADH比值從4.1降至1.5。NADH/NAD+比值的上升（或NAD+/NADH比值的下降）使得肝臟中乳酸的利用降低。另一方面，丙酮酸被增多的NADH還原成乳酸，容易導(dǎo)致乳酸性酸中毒。又可由于酸中毒引起腎排泄尿酸的障礙，導(dǎo)致發(fā)生高尿酸血癥。
⒉乙醛對機(jī)體的影響在乙醇代謝對機(jī)體造成影響的因素中，不能忽視乙醇在肝內(nèi)代謝的中間產(chǎn)物－乙醛的作用。乙醛的化學(xué)性質(zhì)活潑，具有強(qiáng)烈的藥理作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明：攝取乙醇四周的大鼠對乙醛的氧化率明顯低于對照組，這可能是由于乙醇引起線粒體的功能障礙所致。長期飲酒所引起的肝線粒體的功能不全可能是因?yàn)橐胰┑?a href="/w/%E6%AF%92%E6%80%A7" title="毒性">毒性所致。乙醛可引起線粒體的功能障礙，使線粒體的呼吸功能、脂肪酸氧化能力受到損傷。在慢性飲酒者可能形成一種惡性循環(huán)：持續(xù)飲酒可引起肝內(nèi)產(chǎn)生較多的乙醇，高濃度的乙醛引起肝細(xì)胞線粒體的損傷，于是線粒體的乙醛代謝率降低，導(dǎo)致肝內(nèi)乙醛濃度進(jìn)一步上升，線粒體功能進(jìn)一步低下。
乙醛除了對腦內(nèi)胺代謝、線粒體呼吸功能、心肌蛋白質(zhì)合成能力等有抑制作用外，還具有下述藥理作用或毒性作用：①乙醛具有使內(nèi)源性兒茶酚胺釋放的刺激交感神經(jīng)樣作用，這可能是引起乙醇性心肌病的一個(gè)原因；②乙醛可能是四乙秋蘭姆化二硫（戒酒硫，disulfiram）引起的中毒作用的原因；③乙醛與兒茶酚胺縮合成了與嗎啡生物堿的前身物質(zhì)結(jié)構(gòu)非常相似的四氫異喹啉，這一物質(zhì)是酒癮發(fā)病的原因；④乙醛使5-羥色胺代謝發(fā)生障礙，結(jié)果產(chǎn)生具有幻覺作用的四氫-β-咔啉，可引起酒后的種種精神障礙；⑤乙醛是乙醇引起的戒斷癥狀發(fā)病的一個(gè)原因；⑥乙醛對肝和腦的輔酶A活性具有相同抑制作用；⑦乙醛是造成慢性飲酒者維生素B6缺乏癥的重要成因；⑧乙醛能抑制腦內(nèi)Na+、K+-ATP酶。L-抗壞血酸、L-半胱氨酸等可防止乙醛對ATP酶的抑制作用。
⒊乙醇對血糖、氨基酸代謝、水電解質(zhì)平衡、維生素D代謝及藥物代謝的影響飲酒后血糖有降低傾向，健康人在較長時(shí)間（48-72小時(shí)）饑餓狀態(tài)下給予乙醇能發(fā)生顯著的低血糖。這可能是由于NADH的增高導(dǎo)致丙酮酸氧化性-脫羧、脂肪酸氧化、三羧酸循環(huán)等過程發(fā)生障礙，饑餓狀態(tài)下攝取乙醇時(shí)糖異生過程亦發(fā)生障礙，加上攝取乙醇時(shí)進(jìn)食不足，造成肝糖原儲備降低，這皆是導(dǎo)致乙醇性低血糖的原因。
喂乙醇動(dòng)物有負(fù)氮平衡傾向，乙醇性肝損傷時(shí)有蛋白質(zhì)代謝障礙，慢性投予乙醇，動(dòng)物血中γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶活性增高。嗜酒者血清谷氨酸脫氫酶（線粒體酶）活性顯著上升，表明乙醇性肝損傷時(shí)，肝小葉中心部肝細(xì)胞線粒體發(fā)生損傷，因?yàn)楣劝彼崦摎涿钢饕植加诟涡∪~中心部位。
飲酒后利尿作用增強(qiáng)，伴脫水癥狀，引起口渴。乙醇利尿現(xiàn)象是垂體抗利尿激素分泌的抑制所致。血清中各種電解質(zhì)因脫水而濃縮，飲酒后還引起血液pH降低、重碳酸鹽減少，有酸中毒傾向，這主要是由于乙醇代謝時(shí)引起的乳酸、乙酸、酮體等增加所致。
乙醇性肝損傷（如乙醇性脂肪肝、乙醇性肝炎、乙醇性肝硬化）時(shí)均可觀察到血清中25-OH-維生素D的減低，其降低的原因主要是維生素攝取不足、乙醇作用于腸道引起的吸收障礙、肝中25-羥化作用的降低及分泌的降低等。
當(dāng)給急性乙醇中毒患者鎮(zhèn)靜劑和安眠藥時(shí)可見到敏感的反應(yīng)，有時(shí)會(huì)產(chǎn)生意想不到的重度中毒癥狀。另一方面慢性飲酒者可對鎮(zhèn)靜劑呈抗藥性，麻醉劑的效果亦較難出現(xiàn)。在肝內(nèi)代謝、對肝有毒性的CCl4，如果給予慢性攝取乙醇的動(dòng)物，則會(huì)顯示更強(qiáng)的毒性。解熱鎮(zhèn)痛劑乙酰氨基酚在對照組不發(fā)生肝損壞的劑量，對慢性乙醇投入組則可導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死。乙醇與藥物同在微粒體中被代謝，當(dāng)乙醇與藥物同時(shí)進(jìn)入人體時(shí)，即可能發(fā)生對于其共同氧化系統(tǒng)細(xì)胞色素P450的底物的競爭現(xiàn)象。另外大量乙醇可引起藥物代謝酶活性的抑制，這樣，乙醇與藥物兩者的代謝是相互抑制的。于是會(huì)引起用藥時(shí)發(fā)生意外的嚴(yán)重的中毒癥狀。因此，大量應(yīng)用鎮(zhèn)靜劑、安眠藥時(shí)必須注意患者有否飲酒嗜好。
（三）乙醇性肝損傷與胎兒性乙醇綜合征
本段著重?cái)⑹鰩追N重要的乙醇性肝損傷：乙醇性脂肪肝、乙醇性肝炎、乙醇性肝硬化以及妊娠時(shí)由于孕婦飲酒而造成胎兒異常的胎兒性乙醇綜合征（fetal alcohol syndrome，F(xiàn)AS）。
⒈乙醇性脂肪肝過量攝入乙醇往往會(huì)引起脂肪肝的變化。乙醇中毒者脂肪肝的發(fā)生率可達(dá)70％-80％。此種脂肪肝主要是肝內(nèi)中性脂肪的增加造成的。中性脂肪的來源包括經(jīng)口攝取的脂肪、外周組織中的脂肪和肝內(nèi)所合成的脂肪。
乙醇性脂肪肝形成機(jī)制包括：①急性乙醇中毒時(shí)脂肪肝動(dòng)員的增加，一次大量攝入乙醇，通過兒茶酚胺的作用引起儲存脂肪的動(dòng)員，同時(shí)伴有高脂血癥的發(fā)生；②慢性攝取乙醇時(shí)乙醇代謝亢進(jìn)，NADH/NAD+比值上升，使磷酸二羥丙酮向α-磷酸甘油的轉(zhuǎn)化增加，有利于肝內(nèi)甘油三酯的大量合成；③由于NADH的增加，NAD+的減少，導(dǎo)致三羧酸循環(huán)及脂肪酸的氧化被抑制，肝中脂肪酸的氧化降低；④大量攝取乙醇時(shí)脂蛋白的合成及分泌減少。
乙醇性脂肪肝是良性的可逆性的病態(tài)，它可因戒酒而消退，可以認(rèn)為乙醇性脂肪肝是由乙醇代謝亢進(jìn)引起的代謝紊亂造成的后果。
⒉乙醇性肝炎乙醇性肝炎在病理組織學(xué)上以肝細(xì)胞壞死為主要變化，伴有透明小體形成。關(guān)于此種肝細(xì)胞壞死的機(jī)制可能如下述：①乙醇性肝損傷時(shí)的蛋白貯留和蛋白的分泌障礙：乙醇性肝損傷時(shí)不僅肝內(nèi)脂肪量增加，且肝細(xì)胞液中有蛋白（白蛋白、運(yùn)鐵蛋白等）貯留；②線粒體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的損傷：乙醇及乙醛均作用于線粒體，造成線粒體損傷，后者與肝細(xì)胞壞死有關(guān)，長期攝入乙醇后MEOS這一代謝體系由平時(shí)占總代謝量的1/4升至1/2，所以內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)乙醛的產(chǎn)生增加，也造成內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的損傷；③乙醇在微粒體氧化時(shí)，氧自由基使脂質(zhì)過氧化，導(dǎo)致肝中還原型谷胱甘肽的減少和過氧化脂質(zhì)的增加；④乙醇引起的代謝亢進(jìn)狀態(tài)造成耗氧量的增加。⑤乙醇性肝損傷時(shí)，會(huì)出現(xiàn)IgA增多、白細(xì)胞粘著能力降低等免疫功能異常。
⒊胎兒性乙醇綜合征胎兒性乙醇綜合征是由于孕婦飲酒造成的胎兒異常，這是一種包含智能障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙，由出生前開始的發(fā)育障礙以及特有容貌和畸形為特征的綜合征。FAS的動(dòng)物模型表明其胎兒體重、大腦重量均較對照組為低，C-亮氨酸向腦核蛋白的摻入減少，腦內(nèi)總RNA及tRNA減少。這表明FAS動(dòng)物腦內(nèi)蛋白質(zhì)合成的抑制可解釋人類FAS中智能發(fā)育延遲的現(xiàn)象。長期大量飲酒不僅危害人類的健康，還影響下一代的發(fā)育成長。
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