藥理學(xué)/胰島素

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藥理學(xué)

胰島素及口服降血糖藥
- 胰島素
- 口服降血糖藥
- 胰島素及口服降血糖藥制劑及用法

胰島素（insulin）是一個(gè)分子量為56kD的酸性蛋白質(zhì)，由兩條多肽鏈組成（A、B鏈），其間通過兩個(gè)二硫鏈以共價(jià)相聯(lián)。藥用胰島素一般多由豬、牛胰腺提得。目前可通過重組DNA技術(shù)利用大腸桿菌合成胰島素，還可將豬胰島素β鏈第30位的丙氨酸用蘇氨酸代替而獲得人胰島素。

【體內(nèi)過程】口服無效，因易被消化酶破壞，因此所有胰島素制劑都必須注射，皮下注射吸收快。代謝快，t_1/2為9～10分鐘，但作用可維持?jǐn)?shù)小時(shí)。因其分布于組織后，與組織結(jié)合而在其中發(fā)揮作用。主要在肝、腎滅活，經(jīng)谷胱甘肽轉(zhuǎn)氨酶還原二硫鍵，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，也可被腎胰島素酶直接水解。嚴(yán)重肝腎功能不良者能影響其滅活。為延長胰島素的作用時(shí)間，可制成中效及長效制劑。用堿性蛋白質(zhì)與之結(jié)合，使等電點(diǎn)提高到7.3，接近體液pH值，再加入微量鋅使之穩(wěn)定，這類制劑經(jīng)皮下及肌內(nèi)注射后，在注射部位發(fā)生沉淀，再緩慢釋放、吸收。所有中、長效制劑均為混懸劑，不可靜注。見表36-1。

表36-1　胰島素制劑及其作用時(shí)間

分類	藥物	注射途徑	作用時(shí)間（小時(shí)）			給藥時(shí)間
分類	藥物	注射途徑	開始	高峰	維持	給藥時(shí)間
短效	正規(guī)胰島素（Regular　Iusulin）	靜脈	立即	0.5	2	急救
短效	正規(guī)胰島素（Regular　Iusulin）	皮下	0.5～1	2～3	6～8	餐前0.5小時(shí)，3～4次/日。
中效	低精蛋白鋅胰島素（Isophane　Insulin）	皮下	2～4	8～12	18～24	早餐或晚餐前1小時(shí)，一日～2次
中效	珠蛋白鋅胰島素（Globin Zinc Insulin）	皮下	2～4	6～10	12～18	早餐或晚餐前1小時(shí)，一日～2次
長效	精蛋白鋅胰島素（Protamine Zinc Insulin）	皮下	3～6	16～18	24～36	早餐或晚餐前1小時(shí)，一日1次

【藥理作用】胰島素對代謝過程具有廣泛的影響。

1.糖代謝　胰島素可增加葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，加速葡萄糖的氧化和酵解，促進(jìn)糖原的合成和貯存，抑制糖原分解和異生而降低血糖。

2.脂肪代謝　胰島素能增加脂肪酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)脂肪合成并抑制其分解，減少游離脂肪酸和酮體的生成。

3.蛋白質(zhì)代謝　胰島素可增加氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)和蛋白質(zhì)的合成（包括mRNA的轉(zhuǎn)錄及翻譯），同時(shí)又抑制蛋白質(zhì)的分解。

【作用機(jī)制】已知胰島素受體為一糖蛋白，是由兩個(gè)13kD的α-亞單位及兩個(gè)90kD的β-亞單位組成的大分子蛋白復(fù)合物。α-亞單位在胞外，含胰島素結(jié)合部位，β-亞單位為跨膜蛋白，其胞內(nèi)部分含酪氨酸蛋白激酶，胰島素需與靶細(xì)胞膜受體結(jié)合后，才能產(chǎn)生一系列的生物效應(yīng)，對產(chǎn)生效應(yīng)的機(jī)制有以下假說，一認(rèn)為胰島素可誘導(dǎo)第二信使的形成，它們模擬或具有胰島素樣的活性。二認(rèn)為胰島素與α-亞單位結(jié)合，移入胞內(nèi)后可激活酪氨酸蛋白激酶，繼而催化受體蛋白自身及胞內(nèi)其他蛋白的酪氨酸殘基磷酸化，因而啟動(dòng)了磷酸化的連鎖反應(yīng)（phosphorylation cascade）。三認(rèn)為胰島素可使葡萄糖載體蛋白（glucose transporter）和其他蛋白質(zhì)從胞內(nèi)重新分布到胞膜，從而加速葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)。

胰島素受體的基本結(jié)構(gòu)

圖36-1 胰島素受體的基本結(jié)構(gòu)

圖注：α、β=亞單位　-S-S-=雙硫鍵　=糖基化部位

胰島素與α-亞單位相結(jié)合；β-亞單位胞內(nèi)部分含酪氨酸蛋白激酶

【臨床應(yīng)用】胰島素仍是治療胰島素依賴型糖尿病（insulin-dependent　diabetis　mellitus，IDDM）的唯一藥物，對胰島素缺乏的各型糖尿病均有效。主要用于下列情況：①重癥糖尿?。↖DDM，I型）；②非胰島素依賴型糖尿病（noninsulin dependent　diabetis　mellitus，NIDDM）經(jīng)飲食控制或用口服降血糖藥未能控制者；③糖尿病發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥者，如酮癥酸中毒及非酮癥高血糖高滲性昏迷（要建立和維持電解質(zhì)的平衡）。④合并重度感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創(chuàng)傷以及手術(shù)的各型糖尿病。

【不良反應(yīng)】

1.過敏反應(yīng)　多數(shù)為使用牛胰島素所致，它作為異體蛋白進(jìn)入人體后可產(chǎn)生相應(yīng)抗體如IgE并引起過敏反應(yīng)。一般反應(yīng)輕微而短暫，偶可引起過敏休克?？捎秘i胰島素代替，因其與人胰島素較為接近。

2.低血糖癥　為胰島素過量所致，正規(guī)胰島素能迅速降低血糖，出現(xiàn)饑餓感、出汗、心跳加快、焦慮、震顫等癥狀，嚴(yán)重者引起昏迷、驚厥及休克，甚至腦損傷及死亡。長效胰島素降血糖作用較慢，不出現(xiàn)上述癥狀，而以頭痛和精神情緒、運(yùn)動(dòng)障礙為主要表現(xiàn)。

為防止低血糖癥的嚴(yán)重后果，應(yīng)教會病人熟知反應(yīng)，以便及早發(fā)現(xiàn)和攝食，或飲用糖水等。嚴(yán)重者應(yīng)立即靜脈注射50%葡萄糖。必須在糖尿病患者中鑒別低血糖昏迷和酮癥酸中毒性昏迷及非酮癥性糖尿病昏迷。

3.胰島素耐受性　產(chǎn)生急性耐受常由于并發(fā)感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、情緒激動(dòng)等應(yīng)激狀態(tài)所致。此時(shí)血中抗胰島素物質(zhì)增多，或因酮癥酸中毒時(shí)，血中大量游離脂肪酸和酮體的存在妨礙了葡萄糖的攝取和利用。出現(xiàn)急性耐受時(shí)，需短時(shí)間內(nèi)增加胰島素劑量達(dá)數(shù)千單位。產(chǎn)生慢性耐受的原因較為復(fù)雜（系指每日需用200U以上的胰島素并且無并發(fā)癥者）。可能是體內(nèi)產(chǎn)生了抗胰島素受體抗體（AIRA），對此可用免疫抑制劑控制癥狀，能使患者對胰島素的敏感性恢復(fù)正常；也可能是胰島素受體數(shù)量的變化，如高胰島素血癥時(shí)，靶細(xì)胞膜上胰島素受體數(shù)目減少；還可能是靶細(xì)胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)失常。此時(shí)換用其他動(dòng)物胰島素或改用高純度胰島素，并適當(dāng)調(diào)整劑量?？捎行?。