氨基酸尿癥
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高氨基酸尿癥(hyperaminoaciduria)以尿中排出過多氨基酸為特征的一類代謝疾病,可分為腎前性、腎性及混合性。各類高氨基酸尿癥的治療效果差別很大, 有些通過嚴格控制飲食中相應(yīng)氨基酸的攝入或補充某些維生素，即可獲良好效果;有些即使采取各種措施，使血漿氨基酸水平接近正常，也無法改善臨床癥狀。腎性氨基酸尿是近端腎小管重吸收氨基酸障礙，使大量氨基酸從尿中排出。從尿中排出的氨基酸主要有甘氨酸、甲基組氨酸等。此外，絲氨酸、蘇氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸等也可有少量排出。
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氨基酸尿癥的原因
(一)發(fā)病原因是一種家族遺傳性疾病，屬常染色體隱性遺傳性疾病。影響因素有年齡、性別、飲食、生理變化、遺傳等。病因與分類：
1.生理性氨基酸尿 由生理變化所致。
2.病理性氨基酸尿 由疾病致氨基酸尿有：
(1)“腎前性”氨基酸尿： ①“溢出性”氨基酸尿：如苯丙酮酸尿癥、槭樹汁尿癥，是由某種氨基酸代謝缺陷所致。 ②“競爭性”氨基酸尿：如高脯氨酸血癥等，系在腎小管內(nèi)與同一轉(zhuǎn)運系統(tǒng)的氨基酸競爭所致。
(2)“腎性”氨基酸尿：是近曲小管轉(zhuǎn)運缺陷所致。 ①單組氨基酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)缺陷：即近端腎小管對某組氨基酸的轉(zhuǎn)運系統(tǒng)缺陷，而使該組氨基酸從尿中排出，包括賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸、胱氨酸、脯氨酸、羥脯氨酸、甘氨酸、天門冬氨酸、谷氨酸等。 ②多組氨基酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)缺陷：由于近端曲管有多種功能缺陷，出現(xiàn)多種氨基酸尿，同時還伴有糖尿、高磷酸鹽尿、尿酸化功能障礙等，如Fanconi綜合征、Lowe綜合征等。
(二)發(fā)病機制尿中氨基酸總量排泄增加或個別氨基酸排泄顯著增多，稱為氨基酸尿。氨基酸是人體內(nèi)的一種重要營養(yǎng)物質(zhì)，體內(nèi)的大部分氨基酸可用來合成蛋白質(zhì)。血漿中氨基酸可以自由通過腎小球被濾出到原尿中，其中絕大部分可通過近端腎小管被重新吸收回血液。當腎小管功能減退時，尿中氨基酸排出增加。引起氨基酸尿的原因很多，絕大部分屬遺傳性疾病，也有因藥物或毒物導(dǎo)致腎損害引起。病理性氨基酸尿可分為溢出性氨基酸尿和腎性氨基酸尿。前者指血液氨基酸增加，超過了腎小管的重吸收能力;后者是由于先天性腎小管病變，如Fanconi綜合征、肝豆狀核病變等。腎性氨基酸尿是遺傳性疾病，包括堿性氨基酸尿(胱氨酸尿)、中性氨基酸尿(Hartnup病)、其他氨基酸尿等，是近曲小管轉(zhuǎn)運缺陷所致。堿性氨基酸尿(胱氨酸尿)是最常見的氨基酸尿，易形成胱氨酸結(jié)石，為草酸鹽結(jié)石形成提供裸核。中性氨基酸尿(Hartnup病)多在兒童發(fā)病或加重。其他亞氨基甘氨酸尿、單純性胱氨酸尿、單純性甘氨酸尿和二羧基氨基酸尿較少見。
氨基酸尿癥的診斷
1.共性 各種氨基酸尿臨床表現(xiàn)的共同點是生長發(fā)育障礙，除體型矮小外，多有程度不等的智力發(fā)育遲緩。
2.特征性表現(xiàn) 因氨基酸尿種類不同而異：
(1)胱氨酸尿(堿性氨基酸尿)：該病是最常見的氨基酸尿，易形成胱氨酸結(jié)石，為草酸鹽結(jié)石形成提供裸核。 ①特異性腎性氨基酸尿：尿中有大量胱氨酸與三種二堿氨基酸，尿胱氨酸排泄量較大者可在濃縮尿沉渣中見到胱氨酸結(jié)晶，這對本病的診斷具有重要價值。三種亞型的同型合子尿中胱氨酸、賴氨酸、精氨酸及鳥氨酸都陽性，Ⅱ型及Ⅲ患者的異型合子尿中胱氨酸及賴氨酸也陽性。 ②胱氨酸結(jié)石：尿路結(jié)石往往是患者獲得診斷的重要線索，常引起反復(fù)腎絞痛、血尿、梗阻及繼發(fā)感染等。結(jié)石與氰化硝普鈉呈陽性反應(yīng)，可作為篩選性診斷試驗。如尿胱氨酸排泄量較少，其濃度維持于飽和度以下，則稱之為無結(jié)石性胱氨酸尿癥(acalculous cystinuria)。Stoller等通過對一例患者家系成員的調(diào)查，發(fā)現(xiàn)在攝入相同飲食72h以上，3例形成結(jié)石的患者平均尿胱氨酸濃度為496mg/gCr;6例均年齡達50歲但是沒有尿路結(jié)石的患者平均尿胱氨酸濃度為364mg/gCr;另有34位成員尿胱氨酸濃度輕度升高(平均為151mg/gCr)，只有2位成員平均年齡達44歲，但尿胱氨酸濃度正常。本研究提示，每一例嚴重胱氨酸尿癥患者的家系中，可能有若干名無結(jié)石的胱氨酸尿輕癥患者。 ③軀體矮小，智力發(fā)育遲緩：可能與大量氨基酸(特別是賴氨酸)丟失有關(guān)。 ④吡咯烷及呱啶尿。 ⑤其他：少數(shù)患者常合并遺傳性低血鈣、遺傳性胰腺炎、高尿酸血癥及肌萎縮等。
(2)色氨酸尿(中性氨基酸尿)：由于煙酸胺形成不足，致糙皮病樣皮膚損害和神經(jīng)癥狀，如Hartnup病。該病多在兒童發(fā)病或加重。大多數(shù)患者幼年出現(xiàn)癥狀，呈間歇性，成年后可自發(fā)性緩解。部分患者至成年才發(fā)病。 ①體型矮?。阂话阏J為幼年發(fā)病者可有體型矮小，這是由上述氨基酸從尿中和糞中大量丟失，引起營養(yǎng)障礙所致。但是根據(jù)Wilcken等對澳大利亞的15例兒童患者進行的長期動態(tài)觀察，本病對兒童的生長發(fā)育影響較小，身高僅受到輕微的影響，智力發(fā)育正常。 ②皮膚損害：光感性糙皮病樣皮疹，在身體暴露部位，日曬后皮疹加重。Mori等報道1例37歲的成年發(fā)病患者，臨床上只表現(xiàn)為神經(jīng)精神癥狀，無皮膚改變。 ③神經(jīng)精神癥狀：嚴重者可有發(fā)作性小腦共濟失調(diào)，偶有精神癥狀，能于數(shù)周內(nèi)自發(fā)性緩解。過度活動與哺乳可加重皮膚與神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。本病預(yù)后良好。
(3)酪氨酸尿：可產(chǎn)生發(fā)作性小腦性共濟失調(diào)及精神癥狀。 根據(jù)上述臨床病史、家族病史及尿中排出大量胱氨酸即可確診。尿色譜法定量分析對確診和分型有助。
氨基酸尿癥的鑒別診斷
本癥的鑒別診斷主要時雙堿基氨基酸尿癥之間的鑒別，主要根據(jù)尿中特異性氨基酸加以區(qū)別。
1.共性 各種氨基酸尿臨床表現(xiàn)的共同點是生長發(fā)育障礙，除體型矮小外，多有程度不等的智力發(fā)育遲緩。
2.特征性表現(xiàn) 因氨基酸尿種類不同而異：
(1)胱氨酸尿(堿性氨基酸尿)：該病是最常見的氨基酸尿，易形成胱氨酸結(jié)石，為草酸鹽結(jié)石形成提供裸核。 ①特異性腎性氨基酸尿：尿中有大量胱氨酸與三種二堿氨基酸，尿胱氨酸排泄量較大者可在濃縮尿沉渣中見到胱氨酸結(jié)晶，這對本病的診斷具有重要價值。三種亞型的同型合子尿中胱氨酸、賴氨酸、精氨酸及鳥氨酸都陽性，Ⅱ型及Ⅲ患者的異型合子尿中胱氨酸及賴氨酸也陽性。 ②胱氨酸結(jié)石：尿路結(jié)石往往是患者獲得診斷的重要線索，常引起反復(fù)腎絞痛、血尿、梗阻及繼發(fā)感染等。結(jié)石與氰化硝普鈉呈陽性反應(yīng)，可作為篩選性診斷試驗。如尿胱氨酸排泄量較少，其濃度維持于飽和度以下，則稱之為無結(jié)石性胱氨酸尿癥(acalculous cystinuria)。Stoller等通過對一例患者家系成員的調(diào)查，發(fā)現(xiàn)在攝入相同飲食72h以上，3例形成結(jié)石的患者平均尿胱氨酸濃度為496mg/gCr;6例均年齡達50歲但是沒有尿路結(jié)石的患者平均尿胱氨酸濃度為364mg/gCr;另有34位成員尿胱氨酸濃度輕度升高(平均為151mg/gCr)，只有2位成員平均年齡達44歲，但尿胱氨酸濃度正常。本研究提示，每一例嚴重胱氨酸尿癥患者的家系中，可能有若干名無結(jié)石的胱氨酸尿輕癥患者。 ③軀體矮小，智力發(fā)育遲緩：可能與大量氨基酸(特別是賴氨酸)丟失有關(guān)。 ④吡咯烷及呱啶尿。 ⑤其他：少數(shù)患者常合并遺傳性低血鈣、遺傳性胰腺炎、高尿酸血癥及肌萎縮等。
(2)色氨酸尿(中性氨基酸尿)：由于煙酸胺形成不足，致糙皮病樣皮膚損害和神經(jīng)癥狀，如Hartnup病。該病多在兒童發(fā)病或加重。大多數(shù)患者幼年出現(xiàn)癥狀，呈間歇性，成年后可自發(fā)性緩解。部分患者至成年才發(fā)病。 ①體型矮?。阂话阏J為幼年發(fā)病者可有體型矮小，這是由上述氨基酸從尿中和糞中大量丟失，引起營養(yǎng)障礙所致。但是根據(jù)Wilcken等對澳大利亞的15例兒童患者進行的長期動態(tài)觀察，本病對兒童的生長發(fā)育影響較小，身高僅受到輕微的影響，智力發(fā)育正常。 ②皮膚損害：光感性糙皮病樣皮疹，在身體暴露部位，日曬后皮疹加重。Mori等報道1例37歲的成年發(fā)病患者，臨床上只表現(xiàn)為神經(jīng)精神癥狀，無皮膚改變。 ③神經(jīng)精神癥狀：嚴重者可有發(fā)作性小腦共濟失調(diào)，偶有精神癥狀，能于數(shù)周內(nèi)自發(fā)性緩解。過度活動與哺乳可加重皮膚與神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。本病預(yù)后良好。
(3)酪氨酸尿：可產(chǎn)生發(fā)作性小腦性共濟失調(diào)及精神癥狀。 根據(jù)上述臨床病史、家族病史及尿中排出大量胱氨酸即可確診。尿色譜法定量分析對確診和分型有助。
氨基酸尿癥的治療和預(yù)防方法
腎性氨基酸尿是遺傳性疾病，臨床主要預(yù)防胱氨酸尿癥引起的尿路結(jié)石，有兩個基本點：一是降低尿胱氨酸濃度，另一是增加胱氨酸溶解度。如患者尿胱氨酸的排泄量較少，屬于“無結(jié)石性胱氨酸尿癥”，可不予特別治療，動態(tài)觀察，定期復(fù)查。在水化尿液與堿化尿液的基礎(chǔ)上，部分患者給予D-青霉胺或α-巰基丙酰戊炔甘油，可以有效地抑制尿路結(jié)石的生長;還可發(fā)現(xiàn)經(jīng)上述治療后尿胱氨酸濃度控制在138～326mg/gCr，結(jié)石逐漸消失。但該藥有較大的副作用，30%使用硫普羅寧者有顯著副作用，使用D-青霉胺者85.7%發(fā)生副作用。Chow等對16例患者進行了研究，他們在使用D-青霉胺或α-巰基丙酰戊炔甘油失敗的情況下，使用了卡托普利。結(jié)果顯示，D-青霉胺和α-巰基丙酰戊炔甘油都能使水化尿液與堿化尿液治療失敗的患者產(chǎn)生結(jié)石的幾率下降，卡托普利也有相同的作用，但療效似乎不如前兩者，與他們也無相加作用。
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