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醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)/腫瘤抑制基因

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醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)基礎(chǔ)

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腫瘤抑制基因又稱為抑癌基因或抗癌基因(anti-oncogenes)。它們的功能是抑制細(xì)胞的生長和促進細(xì)胞分化。當(dāng)兩個等位都因突變或缺失而喪失功能,即處于純合失活狀態(tài)時,細(xì)胞就會因正常抑制的解除而惡性轉(zhuǎn)化。視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的Rb基因就是一個典型的例子。遺傳型視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患者出生時Rb基因的一個等位基因由于生殖細(xì)胞突變而喪失功能,出生后如視網(wǎng)膜母細(xì)胞中另一個等位基因發(fā)生了體細(xì)胞突變,這個細(xì)胞就會轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞?,F(xiàn)今在不少的腫瘤均已證實了相應(yīng)的抑制基因的存在、缺失及其在腫瘤發(fā)病中的作用(表9-3)。這些腫瘤在臨床上都呈染色體顯性遺傳方式,但從基因水平上看,它們都是隱性的,因兩個等位基因均有突變才能使細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。

視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(Rb)基因定位于13號染色體1區(qū)4帶,全長約200kb,有27個外顯子,編碼924個氨基酸的核磷蛋白(Rb蛋白),分子量為110kb,具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖生長的作用。Rb基因的缺失或功能喪失不僅見于視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤,而且還見于骨肉瘤、小細(xì)胞肺癌乳腺癌等腫瘤中。

表9-3 腫瘤抑制基因及其產(chǎn)物

腫瘤抑制基因 染色體定位 基因產(chǎn)物及其功能 基因異常引起的腫瘤
遺傳型 散發(fā)型
Rb1 13q14 p110細(xì)胞周期調(diào)節(jié) 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤 小細(xì)胞肺癌等
WT1 11p13 脂蛋白,結(jié)合DNA Willm瘤 肺癌等
p53 17p13.1 p53,細(xì)胞周期調(diào)節(jié) Li-Frameni綜合征 肺癌,乳腺癌等
NF1 17p11.2 GTP酶活化蛋白 神經(jīng)纖維病,Ⅰ型
DCC 18q21 參與細(xì)胞表面作用 未知 結(jié)腸直癌
APC 5q21 家族性腺息肉
MCC 5q21-22 家族性腺瘤息肉

如果抑癌基因的純合型丟失是基因缺失的結(jié)果,可以通過比較正常組織與癌組織有關(guān)DNA片段的雜合性丟失(loss of heterozygosity,LOH)來證實。例如,正常組織的DNA等位片段與特定內(nèi)切酶和特定的探針雜交后證明是雜合的,而癌組織的等位片段經(jīng)證明是純合的,表明抑癌基因發(fā)生了雜合丟失。

然而并非所有的抑癌基因都必需有兩個等位基因的喪失才導(dǎo)致腫瘤發(fā)生?,F(xiàn)知APC基因在這一過程中作用。同圖可見,在腫瘤發(fā)生發(fā)展的過程中既有腫瘤抑制基因的丟失,也有癌基因的活化,而且不止一種。如結(jié)腸癌發(fā)生的過程中,就有多個基因的異常,其中包括ras癌基因和p53、APC和MCC等幾個抑癌基因。這些改變中任何一種基因異常如果是遺傳的,這就構(gòu)成了腫瘤的家族性易感性的基礎(chǔ)。

結(jié)腸癌發(fā)生的各個階段和腫瘤相關(guān)基因的異常


圖9-8 結(jié)腸癌發(fā)生的各個階段和腫瘤相關(guān)基因的異常

惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移是一個復(fù)雜的過程,包括瘤細(xì)胞由原發(fā)腫瘤脫落,進入細(xì)胞外基質(zhì)血管淋巴管,并在遠(yuǎn)處適宜的組織中生長。近年來的研究發(fā)現(xiàn),存在著促進轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)移基因(metastatic genes)和抑制轉(zhuǎn)移的基因(metastasissuppressor genes)。

1.轉(zhuǎn)移基因 一些編碼細(xì)胞表面受體的基因可能和瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移有關(guān)。例如整合素(integrins)是一類細(xì)胞表面粘合受體,能識別細(xì)胞基質(zhì)中的粘附蛋白,起著固定細(xì)胞抑制其遷移的作用??梢栽O(shè)想,這些受體基因的突變和失去功能將有利于瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。

瘤細(xì)胞的浸潤能力與其分泌的能降解基質(zhì)的蛋白有關(guān),已知內(nèi)糖苷酶和Ⅳ型膠原酶能降解基底膜中的相應(yīng)成分,增加瘤細(xì)胞侵襲基底膜的能力。

最后,用許多癌基因ras、fos、mos、src,或突變了的腫瘤抑制基因如p53基因的片段轉(zhuǎn)染培養(yǎng)中的細(xì)胞,都可提高這些細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移能力。

2.轉(zhuǎn)移抑制基因 一些基因編碼的蛋白酶能夠直接或間接地抑制具有促進轉(zhuǎn)移的蛋白。例如金屬蛋白組織抑制因子基因(TIMP)編碼一種糖蛋白,能與轉(zhuǎn)移密切有關(guān)的膠原酶結(jié)合,降低瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。

在人和小鼠中已發(fā)現(xiàn)nm23基因的表達(dá)與乳腺癌等腫瘤的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。nm23基因編碼一個kd的蛋白質(zhì),基因在轉(zhuǎn)移的乳腺癌中表達(dá)高,而在無轉(zhuǎn)移的腫瘤中表達(dá)低,表明nm23是一個腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因。至于它如何抑制腫瘤轉(zhuǎn)移還有待闡明。

除了腫瘤細(xì)胞外,受體細(xì)胞的一些基因在轉(zhuǎn)移灶生成中也具有一定意義。由此可見轉(zhuǎn)移基因、轉(zhuǎn)移抑制基因與宿主有關(guān)基因在表達(dá)最終決定于腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。

綜上所述,腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一個復(fù)雜的生物學(xué)過程,它是細(xì)胞遺傳物質(zhì)異常的結(jié)果,同時也涉及機體的內(nèi)環(huán)境中的各種因素,包括機體的免疫能力、各種生長因子生物活性物質(zhì),而它們都是基因表達(dá)的結(jié)果,其中癌基因與抑癌基因的異常起著關(guān)鍵的作用。

參看

32 癌基因 | 遺傳病的診斷 32
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