醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)/腫瘤抑制基因

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醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)基礎(chǔ)

腫瘤與遺傳
- 腫瘤發(fā)病的遺傳機理
  - 體細(xì)胞突變
  - 癌基因
  - 腫瘤抑制基因

腫瘤抑制基因又稱為抑癌基因或抗癌基因（anti-oncogenes）。它們的功能是抑制細(xì)胞的生長和促進細(xì)胞的分化。當(dāng)兩個等位都因突變或缺失而喪失功能，即處于純合失活狀態(tài)時，細(xì)胞就會因正常抑制的解除而惡性轉(zhuǎn)化。視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的Rb基因就是一個典型的例子。遺傳型視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患者出生時Rb基因的一個等位基因由于生殖細(xì)胞突變而喪失功能，出生后如視網(wǎng)膜母細(xì)胞中另一個等位基因發(fā)生了體細(xì)胞突變，這個細(xì)胞就會轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞?，F(xiàn)今在不少的腫瘤均已證實了相應(yīng)的抑制基因的存在、缺失及其在腫瘤發(fā)病中的作用（表9-3）。這些腫瘤在臨床上都呈染色體顯性遺傳方式，但從基因水平上看，它們都是隱性的，因兩個等位基因均有突變才能使細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。

視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（Rb）基因定位于13號染色體1區(qū)4帶，全長約200kb,有27個外顯子，編碼924個氨基酸的核磷蛋白(Rb蛋白)，分子量為110kb，具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖生長的作用。Rb基因的缺失或功能喪失不僅見于視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，而且還見于骨肉瘤、小細(xì)胞肺癌、乳腺癌等腫瘤中。

表9-3 腫瘤抑制基因及其產(chǎn)物

腫瘤抑制基因	染色體定位	基因產(chǎn)物及其功能	基因異常引起的腫瘤
腫瘤抑制基因	染色體定位	基因產(chǎn)物及其功能	遺傳型	散發(fā)型
Rb1	13q14	p110細(xì)胞周期調(diào)節(jié)	視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤	小細(xì)胞肺癌等
WT1	11p13	鋅脂蛋白，結(jié)合DNA	Willm瘤	肺癌等
p53	17p13.1	p53，細(xì)胞周期調(diào)節(jié)	Li-Frameni綜合征	肺癌，乳腺癌等
NF1	17p11.2	GTP酶活化蛋白	神經(jīng)纖維病，Ⅰ型	－
DCC	18q21	參與細(xì)胞表面作用	未知	結(jié)腸直癌
APC	5q21		家族性腺瘤息肉
MCC	5q21-22		家族性腺瘤息肉

如果抑癌基因的純合型丟失是基因缺失的結(jié)果，可以通過比較正常組織與癌組織有關(guān)DNA片段的雜合性丟失（loss of heterozygosity,LOH）來證實。例如，正常組織的DNA等位片段與特定內(nèi)切酶和特定的探針雜交后證明是雜合的，而癌組織的等位片段經(jīng)證明是純合的，表明抑癌基因發(fā)生了雜合丟失。

然而并非所有的抑癌基因都必需有兩個等位基因的喪失才導(dǎo)致腫瘤發(fā)生?，F(xiàn)知APC基因在這一過程中作用。同圖可見，在腫瘤發(fā)生發(fā)展的過程中既有腫瘤抑制基因的丟失，也有癌基因的活化，而且不止一種。如結(jié)腸癌發(fā)生的過程中，就有多個基因的異常，其中包括ras癌基因和p53、APC和MCC等幾個抑癌基因。這些改變中任何一種基因異常如果是遺傳的，這就構(gòu)成了腫瘤的家族性易感性的基礎(chǔ)。

結(jié)腸癌發(fā)生的各個階段和腫瘤相關(guān)基因的異常

圖9-8 結(jié)腸癌發(fā)生的各個階段和腫瘤相關(guān)基因的異常

惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移是一個復(fù)雜的過程，包括瘤細(xì)胞由原發(fā)腫瘤脫落，進入細(xì)胞外基質(zhì)和血管或淋巴管，并在遠(yuǎn)處適宜的組織中生長。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，存在著促進轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)移基因（metastatic genes）和抑制轉(zhuǎn)移的基因（metastasissuppressor genes）。

1．轉(zhuǎn)移基因 一些編碼細(xì)胞表面受體的基因可能和瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移有關(guān)。例如整合素（integrins）是一類細(xì)胞表面粘合受體，能識別細(xì)胞基質(zhì)中的粘附蛋白，起著固定細(xì)胞抑制其遷移的作用?？梢栽O(shè)想，這些受體基因的突變和失去功能將有利于瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。

瘤細(xì)胞的浸潤能力與其分泌的能降解基質(zhì)的蛋白有關(guān)，已知內(nèi)糖苷酶和Ⅳ型膠原酶能降解基底膜中的相應(yīng)成分，增加瘤細(xì)胞侵襲基底膜的能力。

最后，用許多癌基因ras、fos、mos、src，或突變了的腫瘤抑制基因如p53基因的片段轉(zhuǎn)染培養(yǎng)中的細(xì)胞，都可提高這些細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移能力。

2．轉(zhuǎn)移抑制基因 一些基因編碼的蛋白酶能夠直接或間接地抑制具有促進轉(zhuǎn)移的蛋白。例如金屬蛋白組織抑制因子基因（TIMP）編碼一種糖蛋白，能與轉(zhuǎn)移密切有關(guān)的膠原酶結(jié)合，降低瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。

在人和小鼠中已發(fā)現(xiàn)nm23基因的表達(dá)與乳腺癌等腫瘤的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。nm23基因編碼一個kd的蛋白質(zhì)，基因在轉(zhuǎn)移的乳腺癌中表達(dá)高，而在無轉(zhuǎn)移的腫瘤中表達(dá)低，表明nm23是一個腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因。至于它如何抑制腫瘤轉(zhuǎn)移還有待闡明。

除了腫瘤細(xì)胞外，受體細(xì)胞的一些基因在轉(zhuǎn)移灶生成中也具有一定意義。由此可見轉(zhuǎn)移基因、轉(zhuǎn)移抑制基因與宿主有關(guān)基因在表達(dá)最終決定于腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。

綜上所述，腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一個復(fù)雜的生物學(xué)過程，它是細(xì)胞遺傳物質(zhì)異常的結(jié)果，同時也涉及機體的內(nèi)環(huán)境中的各種因素，包括機體的免疫能力、各種生長因子和生物活性物質(zhì)，而它們都是基因表達(dá)的結(jié)果，其中癌基因與抑癌基因的異常起著關(guān)鍵的作用。