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鉀離子通道

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鉀離子（紫色）通過鉀離子通道的俯視圖（PDB 1BL8）。

在細(xì)胞生物學(xué)的范疇，鉀離子通道是最廣泛分布的離子通道，且?guī)缀醮嬖诖蠖鄶?shù)的生物中。[1] 它們具有鉀離子選擇性的孔洞在細(xì)胞膜上，并且存在于大多數(shù)的細(xì)胞，控制了廣泛的生物功能。[2][3]

目錄

種類

鉀離子通道主要有四種分類：

鉀離子幫浦的分類、功能及藥理上的應(yīng)用[4]
分類 次分類 功能 抑制物 活化物
鈣激活 6T&1P BK 通道, SK通道 抑制細(xì)胞內(nèi)，因刺激而導(dǎo)致的鈣增加。 apamin, charybdotoxin 1-EBIO, NS309, CyPPA
內(nèi)向整流 2T&1P ROMK(Kir1.1) 腎元中鉀的回收及再利用 無選擇性： Ba2+, Cs+ 無
GPCR 調(diào)控 (Kir3.x) 調(diào)節(jié)多數(shù)GPCR中的抑制效應(yīng) GPCR antagonists, ifenprodil[5] GPCR agonists
ATP敏感 (Kir6.x) ATP濃度高足以刺激胰島素分泌時(shí)關(guān)閉 glibenclamide, tolbutamide diazoxide, pinacidil
串聯(lián)孔域 4T&2P TWIK, TRAAK,TREK, TASK 與靜止電位有關(guān) 無 halothane
電壓門控 6T&1P hERG(Kv11.1), KvLQT1 (Kv7.1) 動(dòng)作電位再極化, 控制動(dòng)作電位的頻率(若受阻，產(chǎn)生節(jié)律障礙) tetraethylammonium, 4-aminopyridine, dendrotoxins(在某些種類中) 無

結(jié)構(gòu)

鉀離子通道的結(jié)構(gòu)由四條蛋白質(zhì)次單位聚集而成，產(chǎn)生一個(gè)四折疊的對稱復(fù)合物，其中心有一個(gè)離子引導(dǎo)孔洞的開合。四個(gè)相似的蛋白質(zhì)次單位聚集產(chǎn)生一個(gè)heterotetrametic復(fù)合物 。鉀離子通道的次單位在孔洞的頂端都繞成一個(gè)明顯的孔洞結(jié)構(gòu)，用來負(fù)責(zé)鉀離子的選擇性通透。
有超過80個(gè)哺乳動(dòng)物基因用來制鉀離子通道的次單位。細(xì)菌中，鉀離子通道在分子結(jié)構(gòu)中是最被為了解的離子通道。利用X光晶體繞射[6][7]，我們了解到鉀離子如何借由鉀離子通道通過細(xì)胞膜，及為何鈉離子無法通過。得知鈉離子有較強(qiáng)電荷密度，因此周圍被水分子圍繞而變得較巨大。[8]2003年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給在這個(gè)領(lǐng)域的先鋒Rod MacKinnon。[9]

選擇性濾嘴

鉀離子通道在鉀離子通過選擇性濾嘴時(shí)會(huì)移去水合層。選擇性濾嘴是由每個(gè)次單位的p-loop上五個(gè)殘基(TVGYG-原核物種)所形成，而每個(gè)次單元都含有連于過濾孔中心，電陰性的羰基氧原子，且在每個(gè)鉀離子接合處周圍形成反角柱狀的水合曾。碳氧基與過濾器鉀離子接合處的距離與第一水合曾之水分子氧與水溶液中之甲離子距離相等。由于濾嘴與螺旋孔之間的強(qiáng)烈的相互作用，能預(yù)防通道萎陷為較小的鈉離子通道大小，因此鈉離之通行在電位能上是不利的。選擇性濾嘴會(huì)朝向細(xì)胞外溶劑，讓四個(gè)在甘氨酸殘基上的碳氧基 (KcsA上的Gly79)裸露在細(xì)胞外。另一個(gè)朝細(xì)胞外的殘基則是帶負(fù)電的 Asp80 (KcsA)。這兩個(gè)殘基連同五個(gè)濾嘴的殘基則形成連接胞外溶液與在蛋白中心的水充填腔之孔道。[10]
碳氧基為強(qiáng)的負(fù)電荷及正電荷的吸引基。過濾器能將鉀離子安置于4個(gè)接合點(diǎn)，從細(xì)胞外結(jié)構(gòu)開始標(biāo)示起，標(biāo)示為S1~ S4。另外，在腔道中一個(gè)離子能接合在稱為SC接合處的地方，或者多個(gè)離子接在已被確定的接合點(diǎn)，稱為S0或 Sext。許多不同的接合組態(tài)在這些接合點(diǎn)上是可能發(fā)生的。由于X光晶體繞射結(jié)構(gòu)是許多分子之平均結(jié)構(gòu)，因此不可能直接指出當(dāng)下結(jié)合組態(tài)的結(jié)構(gòu)?？偫ǖ恼f，有些缺點(diǎn)是兩個(gè)鄰近結(jié)合點(diǎn)都被離子結(jié)合而造成了靜電排斥。在KcsA上之離子位移的機(jī)轉(zhuǎn)已借由模擬技術(shù)被透徹的研究。一個(gè)完整的24=16態(tài)的自由能圖(其特點(diǎn)為占有S1, S2, S3和S4之軌域)已經(jīng)借由分子動(dòng)力學(xué)之模擬計(jì)算出，結(jié)果指示此兩個(gè)具有雙軌域態(tài)之自由能，(S1, S3)及(S2, S4)，在預(yù)測的離子傳導(dǎo)機(jī)制里扮演重要的角色。在高濃度之鉀離子的環(huán)境下形成之較好分辨率的KcsA結(jié)構(gòu)可發(fā)現(xiàn)Sext和S0這兩個(gè)胞外狀態(tài)。分子動(dòng)力模擬包含了整個(gè)離子的所有路徑，從腔室到通過四個(gè)濾嘴直到S0和Sext狀態(tài)之自由能的計(jì)算。鉀離子通道之選擇性濾嘴的胺基酸序列是保守的，除了在真核的鉀離子通道里的一個(gè)異亮氨酸殘基常取代了原核之通道上的纈氨酸殘基。氨基酸序列的選擇性過濾器的鉀離子通道是保守的，除了一個(gè)異亮氨酸殘留在真核鉀離子通道，常常是取代了纈氨酸殘留在原核渠道。[10]

中央孔洞

一個(gè)10埃寬的中央孔洞，位于跨膜通道的中心附近，由于通道壁斥水性的關(guān)系，對于要穿膜的離子來說此處的能量阻力最高。此充滿水的腔室及孔螺旋之極性的C終端降低離子通過時(shí)的能量阻力。作者認(rèn)為先前許多已通過的鉀離子所形成的斥力增加離子的通過量。

阻斷劑

鉀離子通道阻斷劑，如4-Aminopyridine和3,4-Diaminopyridine，以被研究用以治療如多發(fā)性硬化等狀況。[11]

一個(gè)由Andrew D. Goodman 等8人及由Acorda Therapeutics Inc.贊助的第三期臨床試驗(yàn)顯示fampridine(4-amonipyridine)有助于改善多發(fā)性硬化癥病患的運(yùn)動(dòng)能力. 這個(gè)是一項(xiàng)隨機(jī)分配,多中心,雙盲,安慰劑對照的臨床試驗(yàn),一共收錄了301位病患,以隨機(jī)分配的方式229位病患使用fampridine(10mg bid), 79位使用安慰劑.這個(gè)臨床試驗(yàn)已登錄在ClinicalTrials.gov, 試驗(yàn)編號為NCT00127530,同時(shí)也在Lancet 2009 Feb, Vol.373, P732-39公開. 由于試驗(yàn)結(jié)果顯示fampridine對多發(fā)性硬化癥病患(雖然不是全部)相較于安慰劑組病患的運(yùn)動(dòng)能力有很大的改善,藥物食品檢驗(yàn)局部性(FDA)決定給予快速審核,于2009年10月22日將開會(huì)審議本藥品[12].

參考文獻(xiàn)

  1. ↑ Littleton JT, Ganetzky B. Ion channels and synaptic organization: analysis of the Drosophila genome. Neuron. 2000, 26 (1): 35–43. doi:10.1016/S0896-6273(00)81135-6. PMID 10798390. 
  2. ↑ Hille, Bertil. Chapter 5: Potassium Channels and Chloride Channels. Ion channels of excitable membranes. Sunderland, Mass: Sinauer. 2001: pp. pages 131–168. ISBN 0-87893-321-2. 
  3. ↑ Jessell, Thomas M.; Kandel, Eric R.; Schwartz, James H.. Chapter 6: Ion Channels. Principles of Neural Science. 4th edition. New York: McGraw-Hill. 2000: pp. pages 105–124. ISBN 0-8385-7701-6. 
  4. ↑ Rang, HP. Pharmacology. Edinburgh: Churchill Livingstone. 2003: pp. page 60. ISBN 0-443-07145-4. 
  5. ↑ Kobayashi T, Washiyama K, Ikeda K. Inhibition of G protein-activated inwardly rectifying K+ channels by ifenprodil. Neuropsychopharmacology. 2006, 31 (3): 516–24. doi:10.1038/sj.npp.1300844. PMID 16123769. 
  6. ↑ Doyle DA, Morais Cabral J, Pfuetzner RA, Kuo A, Gulbis JM, Cohen SL, Chait BT, MacKinnon R. The structure of the potassium channel: molecular basis of K+ conduction and selectivity. Science. 1998, 280 (5360): 69–77. doi:10.1126/science.280.5360.69. PMID 9525859. 
  7. ↑ MacKinnon R, Cohen SL, Kuo A, Lee A, Chait BT. Structural conservation in prokaryotic and eukaryotic potassium channels. Science. 1998, 280 (5360): 106–9. doi:10.1126/science.280.5360.106. PMID 9525854. 
  8. ↑ Armstrong C. The vision of the pore. Science. 1998, 280 (5360): 56–7. doi:10.1126/science.280.5360.56. PMID 9556453. 
  9. ↑ The Nobel Prize in Chemistry 2003. The Nobel Foundation [2007-11-16]. 
  10. ↑ 10.0 10.1 Hellgren M, Sandberg L, Edholm O. A comparison between two prokaryotic potassium channels (KirBac1.1 and KcsA) in a molecular dynamics (MD) simulation study. Biophys. Chem.. 2006, 120 (1): 1–9. doi:10.1016/j.bpc.2005.10.002. PMID 16253415. 
  11. ↑ Judge SI, Bever CT. Potassium channel blockers in multiple sclerosis: neuronal Kv channels and effects of symptomatic treatment. Pharmacol. Ther.. July 2006, 111 (1): 224–59. doi:10.1016/j.pharmthera.2005.10.006. PMID 16472864. 
  12. ↑ Andrew D Goodman, Theodore R Brown, Lauren B Krupp, Randall T Schapiro, Steven R Schwid*, Ron Cohen, Lawrence N Marinucci, Andrew R Blight, etc, Sustained-release oral fampridine in multiple sclerosis: a randomised, double-blind, controlled trial. The Lancet, Vol.373 P.732-39, February 28, 2009


參考來源

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