JAK激酶
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JAK激酶（英語(yǔ)：Janus kinase，縮寫(xiě)JAK）是一個(gè)細(xì)胞內(nèi)非受體酪氨酸激酶家族，介導(dǎo)細(xì)胞因子產(chǎn)生的信號(hào)，并通過(guò)JAK-STAT信號(hào)通路傳遞下去。它們最初被命名為"just another kinase"1和2（因?yàn)檫@只是基于PCR的篩選發(fā)現(xiàn)的大量激酶中的兩個(gè)[1]）但最后發(fā)表為“Janus kinase”。“Janus”這個(gè)名字起自羅馬神話中代表開(kāi)始與結(jié)束的兩面神雅努斯，因?yàn)镴AK激酶具有兩個(gè)幾乎一樣的轉(zhuǎn)移磷酸基團(tuán)的結(jié)構(gòu)域。其中一個(gè)結(jié)構(gòu)域表現(xiàn)出激酶活性，而另一個(gè)結(jié)構(gòu)域調(diào)控第一個(gè)激酶的活性。
目錄 |
JAK激酶家族
JAK激酶家族共有四個(gè)成員，分別是：
不表達(dá)JAK1的轉(zhuǎn)基因小鼠對(duì)一些細(xì)胞因子比如干擾素伽瑪在反應(yīng)上有缺陷[2]。JAK1與JAK2涉及到II型干擾素（干擾素伽瑪）信號(hào)傳導(dǎo)，而JAK1和TYK2涉及I型干擾素的信號(hào)傳導(dǎo)，不表達(dá)TYK2的小鼠會(huì)有自然殺傷細(xì)胞的功能缺陷[3]。
JAK激酶的一般功能
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I型和II型細(xì)胞因子受體家族的許多成員并沒(méi)有激酶催化活性，它們需要仰賴JAK家族的酪氨酸激酶去磷酸化并激活信號(hào)通路中的下游蛋白。該受體存在成對(duì)的肽鏈（如右圖）因此呈現(xiàn)兩個(gè)分子內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)域。JAK激酶結(jié)合到每個(gè)分子內(nèi)結(jié)構(gòu)域上富含脯氨酸且鄰近細(xì)胞膜的box1/box2區(qū)域。當(dāng)細(xì)胞因子受體與其各自的細(xì)胞因子配體結(jié)合后，通過(guò)構(gòu)象變化使兩個(gè)JAK激酶互相靠近，使其相互之間能夠磷酸化對(duì)方。而JAK激酶的自身磷酸化使其也發(fā)生構(gòu)象改變，使之能夠進(jìn)一步磷酸化并激活稱為STATs（Signal Transducer and Activator of Transcription信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白）的轉(zhuǎn)錄因子來(lái)實(shí)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[4]。 被激活的STATs離開(kāi)受體并組成二聚體后，再轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)對(duì)特定的基因進(jìn)行轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。
使用JAK/STAT信號(hào)通路傳遞信號(hào)的配體分子有集落刺激因子、催乳素、生長(zhǎng)激素以及許多細(xì)胞因子。
臨床意義
JAK激酶抑制劑正在研發(fā)中，將用于銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、真性紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥、骨髓纖維化等疾病的治療。[5]
JAK激酶的結(jié)構(gòu)
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JAK激酶的大小在120到140千道之間，包含七個(gè)已鑒定的同源區(qū)域，分別被稱為 JAK同源結(jié)構(gòu)域1到7（JH1-7）。對(duì)于JAK的酶活來(lái)說(shuō)，JH1結(jié)構(gòu)域是重要區(qū)域，其包含了酪氨酸激酶的幾種重要典型特征：如一些JAK發(fā)揮活性所必須的幾個(gè)酪氨酸殘基（如JAK1中的Y1038/Y1039、JAK2中的Y1007/Y1008、JAK3中的Y980/Y981、Tyk2中的Y1054/Y1055）。這兩個(gè)酪氨酸殘基被磷酸化后會(huì)導(dǎo)致JAK蛋白構(gòu)象發(fā)生改變，使其更容易結(jié)合到底物之上。JH2是一個(gè)“假激酶結(jié)構(gòu)域”，該結(jié)構(gòu)域在結(jié)構(gòu)上與酪氨酸激酶很相似且足夠發(fā)揮正常激酶的活性，但實(shí)際上并沒(méi)有酶活?？赡苌婕暗秸{(diào)控JH1結(jié)構(gòu)域的活性，比較像JH1在染色質(zhì)上拷貝形成重復(fù)之后再發(fā)生突變形成的。JH3～JH4結(jié)構(gòu)域與Src-同源-2結(jié)構(gòu)域（SH2結(jié)構(gòu)域）有著同源性。Jak類的氨基（NH2）端（JH4-JH7）被稱為FERM結(jié)構(gòu)域（FERM是帶4.1蛋白、細(xì)胞絨毛蛋白、根蛋白及膜突蛋白的首字母縮寫(xiě)）；該結(jié)構(gòu)域同時(shí)存在于黏著斑激酶（FAK）家族之中，且涉及JAK與細(xì)胞因子受體和/或其它激酶的結(jié)合[4]。
參考文獻(xiàn)
- ↑ Wilks. [http//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC286746/ Two putative protein-tyrosine kinases identified by application of the polymerase chain reaction]. PNAS. 1989, 86 (5): 1603–7. doi:10.1073/pnas.86.5.1603. PMID 2466296. PMC 286746.
- ↑ Rodig SJ, Meraz MA, White JM, Lampe PA, Riley JK, Arthur CD, King KL, Sheehan KC, Yin L, Pennica D, Johnson EM, Schreiber RD. Disruption of the Jak1 gene demonstrates obligatory and nonredundant roles of the Jaks in cytokine-induced biologic responses. Cell. 1998, 93 (3): 373–83. doi:10.1016/S0092-8674(00)81166-6. PMID 9590172.
- ↑ Stoiber D, Kovacic B, Schuster C, Schellack C, Karaghiosoff M, Kreibich R, Weisz E, Artwohl M, Kleine OC, Muller M, Baumgartner-Parzer S, Ghysdael J, Freissmuth M, Sexl V. [http//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC529282/ TYK2 is a key regulator of the surveillance of B lymphoid tumors]. J. Clin. Invest.. 2004, 114 (11): 1650–8. doi:10.1172/JCI200422315. PMID 15578097. PMC 529282.
- ↑ 4.0 4.1 Kisseleva et al.; Bhattacharya, S; Braunstein, J; Schindler, CW. Signaling through the JAK/STAT pathway, recent advances and future challenges. Gene. 2002-02-20, 285 (1–2): 1–24. doi:10.1016/S0378-1119(02)00398-0. PMID 12039028.
- ↑ Principles of Pharmacology: The Pathophysiologic Basis of Drug Therapy: D. Golan et al. LWW. 2007
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參考來(lái)源
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