口服避孕藥，1954年
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避孕的家庭應(yīng)用已有上千年歷史。縱觀歷史，不同的文明和文化背景下，采用大量的植物提取物、草藥、和機械設(shè)施來控制生育，當然，按今天的標準看來絕大多數(shù)是無效的，甚至當今社會使用的殺精劑、機械屏障和自然方法也不可靠。
有的避孕的歷史發(fā)展非常奇特，在古代，婦女通過某些劇烈運動使精子能夠排出。Soranus，一位2世紀希臘醫(yī)生，建議希臘婦女同房后反復跳躍七次以避孕。歐洲的婦女則采用“更可靠的方法”，醫(yī)生鼓勵她們半夜里來回推四次磨。
由于本世紀后半期的世界人口膨脹，人口的增長關(guān)系到社會經(jīng)濟狀況，因此，控制生育的需求已從家庭擴展到社會范疇。隨著許多政府參與生育控制計劃、女權(quán)主義者的倡導、以及生物醫(yī)學研究的財政投入增加，1950年開始發(fā)展口服避孕藥，然而，直到1960年早期，避孕藥才成為可靠的和可接受的效果，這導致本世紀最廣泛運用的藥物產(chǎn)品之一——口服激素類避孕藥物的誕生。今天，口服避孕藥仍是最有效的、可逆的避孕方法，達到幾乎100%的有效性和極高的安全性以及具有其他重要的健康益處。
那么，如何能夠既安全又有效地避孕呢？各國科學家都開始關(guān)注并研究這一問題。
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避孕歷史
過去，屏障避孕是最有效的避孕方式，目的是阻止精子與卵子“碰面”。二世紀時出現(xiàn)了陰道栓Pessaries，許多材質(zhì)被用來做陰道栓，如石榴漿，象或鱷魚糞與蜂蜜或樹膠的混合物。很難想象的是，放置一種所謂陰栓的困難程度，這種方形的木質(zhì)屏蔽物被雕成凹形，形狀類似門栓；一些數(shù)據(jù)表明，維多利亞時代(結(jié)束于19世紀)，這種方式比較受歡迎。直到20世紀30年代，這種裝置才由于對婦女的折磨而受到斥責。避孕套，古代采用動物組織，如羊腸、蛇皮等。有時婦女使用天然海綿避孕，塞入前先將它浸入姜汁、檸檬或煙草汁內(nèi)?？诜茉兴?，在古埃及時代就已存在，婦女服用油、谷物、水果、及其他蔬菜的混合物，有時甚至是尿和其他動物器官。Soranus建議飲用鐵匠用來冷卻金屬的水。4000多年前，中國婦女飲用汞、砒霜、或馬錢子堿來避孕。
尋找避孕藥
1938年，美國賓州州立大學的教授、化學家羅塞爾.馬克發(fā)現(xiàn)一種墨西哥野生山芋含有孕酮。為了能夠從中找到制造人工孕酮的方法，他在1940年毅然辭去了工作，專心研究這種山芋，但卻一無所獲。1947年，他不得不放棄了這項研究。
20世紀40年代末期，馬薩諸塞州什魯斯伯里市的伍斯特實驗生物學基金會的研究總監(jiān)格雷戈里.平卡斯的新發(fā)明表示，如果給女性注射孕酮使其含量達到懷孕婦女體內(nèi)孕酮的水平，那么女性每月一次的排卵就會停止。
平卡斯知道他的研究已經(jīng)表明孕酮能夠阻礙卵子的排放，實現(xiàn)有效的避孕，但是當時他把孕酮制成了注射劑形式。他認為該產(chǎn)品要想取得銷售上的成功，就必須采用口服形式，即制成藥片。
1954年，他在波多黎各開始了實驗。平卡斯博士和他的同事們決定研究某些激素的避孕作用。他們經(jīng)過了許多挫折和失敗，發(fā)現(xiàn)有一種叫做“炔諾由”的激素，是一種有效的婦女避孕藥。但這種藥容易產(chǎn)生副作用，會導致服藥婦女子宮出血。為了解決這個問題，他們又在這種避孕藥上加進了雌激素，5年之后，他終于獲得了成功，藥品很快進入市場。
成功發(fā)明口服避孕藥
1960年，平卡斯發(fā)明的藥片通過了聯(lián)邦監(jiān)管部門的審查，希爾公司將它命名為乙炔諾酮-炔雌醇甲醚片。
對復方口服避孕藥中高效能孕激素的探索導致甾烷孕激素——左炔諾孕酮的問世，但是，這種孕激素在其孕激素活性增加的同時，伴有其內(nèi)在的雄激素活性增高。為降低孕激素中的雄激素活性，可采取以下兩條途徑：一是減少避孕藥中總的孕激素劑量，結(jié)果是發(fā)展多相口服避孕藥;二是增加孕激素本身活性同時降低其雄激素活性。這樣，產(chǎn)生了新一代的孕激素，第一個市場化的是1981年在歐洲作為口服避孕藥成分的去氧孕烯，幾年后，另兩種甾烷孕激素——孕二烯酮和肟炔諾酮誕生。
避孕藥的歷史分兩個主要趨勢，一方面使雌激素劑量降低，另一方面開發(fā)選擇性更高的孕激素制劑以使孕激素劑量降低，同時保持其高效性，良好的周期調(diào)控，而副反應(yīng)發(fā)生率低。1)雌激素劑量減低。為了降低副反應(yīng)，口服避孕藥中雌激素的劑量從最初的每片150μg逐漸減至20-35μg，稱為低劑量避孕藥，最新的甚至只有15μg。原因如下：?有提示雌激素劑量與血栓發(fā)生有關(guān)?已顯示雌激素劑量與凝血機制的改變程度相關(guān)?許多不嚴重但卻給使用者帶來不方便的副反應(yīng)，如惡心、乳房脹痛、嘔吐，主要由雌激素引起。2)開發(fā)選擇性更高的孕激素。雌激素劑量減少的同時，孕激素的劑量也在減少，高效孕激素的產(chǎn)生使之成為可能。研究發(fā)現(xiàn)孕激素劑量與動脈疾病發(fā)生率相關(guān)，即使是低劑量，這些老一代的孕激素仍對膽固醇LDL、HDL的平衡產(chǎn)生不良影響。以上原因?qū)е赂嗟难芯咳ラ_發(fā)新的孕激素，從而改善OC對脂代謝的影響。已證實孕激素的雄激素作用越強，對脂代謝的不良影響越大。
所以，避孕藥最初40年的發(fā)展主要是在提高安全性方面。降低雌激素、孕激素的量以減少副反應(yīng)，同時發(fā)展新的孕激素制劑以使總的孕激素量減低。減少雌激素劑量的原因：較高劑量的口服避孕藥引起血栓性疾病的危險性增加、凝血系統(tǒng)的改變、及其他的副作用如惡心、乳房脹痛、嘔吐等。開發(fā)強孕激素活性及低雄激素活性的孕激素原因：雄激素活性高的避孕藥容易引發(fā)動脈疾病。
60年代口服避孕藥問世以來，雌激素劑量逐漸被降低，從150μg到低于50μg，甚至到15μg。已證明，與老一代孕激素配伍，雌激素成分低于30μg則不能達到安全避孕的目的，與高選擇性孕激素去氧孕烯配伍，使減少雌激素劑量成為可能。歐加農(nóng)是最早推出20μgEE(Mercilon)的復合口服避孕藥的公司，Mercilon提供了非?？煽康谋茉行Ч⒘己玫恼{(diào)經(jīng)能力及極低的副反應(yīng)。
隨著新一代孕激素的開發(fā)研究，孕激素劑量趨向降低，目標是發(fā)現(xiàn)選擇性更高的孕激素。80年代推出選擇性最高的孕激素，歐加農(nóng)公司是第一個推出高選擇性孕激素去氧孕烯(Marvelon,1981)口服避孕藥的公司。
現(xiàn)代口服避孕藥與平卡斯的避孕藥有了很大的不同，藥劑含量降低了，只有原來的5%，而且藥品制造商在藥片里還添加了除孕酮之外的其他激素。這些避孕藥都是通過受孕所需的某些激素的釋放而發(fā)生作用的。調(diào)查證明，服用避孕藥的婦女，每年只有千分之一的人懷孕。
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