A+醫(yī)學(xué)百科 >> 細(xì)胞周期調(diào)節(jié)

細(xì)胞周期調(diào)節(jié)(cell cycle regulation)，細(xì)胞周期是單個(gè)真核細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂成子細(xì)胞的過程，可分為G₁、S、G₂及M各期。這是由許多細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子參與調(diào)控的生物化學(xué)過程。其中起主要作用的是由細(xì)胞分裂周期基因(CDC2)的產(chǎn)物及細(xì)胞周期蛋白構(gòu)成的 M期促發(fā)因子(MPF)。MPF的磷酸化（失活）和脫磷酸化（活化）是控制細(xì)胞周期自G₂進(jìn)入M期的關(guān)鍵。

細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的模式

細(xì)胞周期大致可分為四期：G₁期，細(xì)胞開始生長(zhǎng)；S期，DNA合成，染色體復(fù)制；G₂期，第二生長(zhǎng)期;M期，細(xì)胞有絲分裂。早在1900年前后，科學(xué)家已經(jīng)認(rèn)識(shí)到細(xì)胞周期的各種基本活動(dòng)，但只是80年代末才揭示了調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的主要生物化學(xué)過程，并獲得自酵母至人類普遍適用的模式。

過去一直認(rèn)為細(xì)胞周期受核的控制，細(xì)胞漿的活動(dòng)是被動(dòng)跟隨。例如，蛙卵在進(jìn)入有絲分裂時(shí)會(huì)突然收縮，導(dǎo)致細(xì)胞分裂，這顯然是核分裂所誘發(fā)的。有人發(fā)現(xiàn)，即使將核去掉，細(xì)胞也會(huì)周期性地收縮。這表明胞漿中存在有調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的因子，其活動(dòng)不完全受控于細(xì)胞核的活動(dòng)，這種因子稱為M期促發(fā)因子(MPF)。后又有人用實(shí)驗(yàn)證明，當(dāng)細(xì)胞因蛋白質(zhì)合成被抑制而停留在分裂間期時(shí)，注入含活性的 MPF提取液，可促進(jìn)細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂（M期），這表明MPF是M期的正常誘導(dǎo)物。

另有人則從遺傳學(xué)角度進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)在啤酒酵母(Sacharomyces cerevisiae) 的某些突變株中，其細(xì)胞周期可被“截止”在幾個(gè)特定點(diǎn)上。這些突變株中，每個(gè)突變基因的產(chǎn)物與細(xì)胞周期通過各特定點(diǎn)有關(guān)，這些基因統(tǒng)稱為細(xì)胞分裂周期基因（CDC基因），他們并進(jìn)一步闡明這些CDC基因激活的順序。在已發(fā)現(xiàn)的多種CDC基因中，以CDC2最為重要。它的表達(dá)產(chǎn)物是分子量為34kd的蛋白質(zhì)，稱P34^CDC2，對(duì)細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂是關(guān)鍵性的。1988年首次分離到MPF，并獲悉MPF由兩種蛋白質(zhì)分子所組成，其中之一是CDC2基因產(chǎn)物。往蛙卵的細(xì)胞質(zhì)提取液中，加入精子的核，則在試管中核的有絲分裂（DNA的合成）可被誘導(dǎo)進(jìn)行；但若去除CDC2蛋白，則DNA的合成將中止，核也就不能進(jìn)行有絲分裂。這說明CDC2在細(xì)胞周期中至關(guān)重要。它在有絲分裂過程中被激活，而在分裂期后則失活，于是造成細(xì)胞周期的周而復(fù)始，它的突變將阻止細(xì)胞進(jìn)行有絲分裂。CDC2蛋白的濃度在細(xì)胞周期過程中始終是穩(wěn)定的;而MPF的另一組分在每次分裂間期時(shí)被合成，而在有絲分裂時(shí)則被降解，其含量發(fā)生周期性的波動(dòng)；這個(gè)組分是CDC2活性的調(diào)節(jié)單位，稱為細(xì)胞周期蛋白（亦譯循環(huán)素）。

細(xì)胞周期蛋白有多種，由蛙卵中分離所得者為分子量45kd的蛋白質(zhì)，酵母細(xì)胞周期蛋白的分子量為56kd。以RNA酶破壞蛙卵細(xì)胞質(zhì)提取液中的所有RNA，若另單加海蛤周期蛋白的mRNA，又可使精子的核進(jìn)行有絲分裂。選擇性地阻止細(xì)胞周期蛋白的合成，而并不干擾其他蛋白質(zhì)的合成，結(jié)果在上述“蛙卵提取液－精子核”的體系中，使核停留在分裂間期。以上兩方面的實(shí)驗(yàn)異曲同工地證明細(xì)胞周期蛋白在細(xì)胞周期中的重要性。

由此可見，MPF是由具有催化功能的P34^CDC2及具有調(diào)節(jié)功能的細(xì)胞周期蛋白組成的復(fù)合體。細(xì)胞周期蛋白在有絲分裂時(shí)被降解，在分裂間期時(shí)被重新合成，以調(diào)解P34^CDC2的活性?，F(xiàn)知P34^CDC2是絲/蘇氨酸蛋白激酶當(dāng)它被激活時(shí)，可磷酸化某些轉(zhuǎn)錄因子，使一些與 DNA合成有關(guān)或與細(xì)胞分裂有關(guān)的酶和蛋白質(zhì)獲得表達(dá)，或直接激活某些與細(xì)胞周期有關(guān)的蛋白質(zhì)，以推動(dòng)細(xì)胞周期的運(yùn)行。

細(xì)胞周期中有兩個(gè)突發(fā)的轉(zhuǎn)折點(diǎn)：G₁→S及G₂→M、只有在此兩個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)時(shí)，P34^CDC2才突顯活性。在G₁期時(shí)，P34^CDC2不顯活性，隨著G₁細(xì)胞周期蛋白(包括CLN1、CLN2、CLN3) 的逐漸積累合成，兩者結(jié)合成復(fù)合體 MPF，此時(shí)P34^CDC2方顯示蘇/絲氨酸蛋白激酶活性，激活某些轉(zhuǎn)錄因子，使與 DNA合成有關(guān)的基因獲得表達(dá)，細(xì)胞乃進(jìn)入S期，積極復(fù)制DNA。

隨之，G₁細(xì)胞周期蛋白降解， P34^CDC2失活，細(xì)胞進(jìn)入G₂期。在G₂期時(shí)，蛋白質(zhì)積極合成，細(xì)胞體積逐漸增大，為分為兩個(gè)子細(xì)胞作好準(zhǔn)備。同時(shí)G₂細(xì)胞周期蛋白(包括CLB1、CLB2、CLB3、CLB4)又漸積累合成（G₁細(xì)胞周期蛋白與G₂細(xì)胞周期蛋白是不同的），并又與P34^CDC2結(jié)合成 MPF前體。正由于G₂細(xì)胞周期蛋白不同于G₁細(xì)胞周期蛋白，所以經(jīng)它調(diào)節(jié)控制的P34^CDC2的底物特異性也各異。

值得注意的是有絲分裂的發(fā)生是一個(gè)突發(fā)的過程，而G₂細(xì)胞周期蛋白的合成是一個(gè)逐漸累積合成的過程，在G₂細(xì)胞周期蛋白沒有積累到足夠量時(shí)，P34^CDC2不宜表現(xiàn)活性。要解決這個(gè)問題，辦法是通過另一基因產(chǎn)物對(duì)P34^CDC2進(jìn)行磷酸化修飾，經(jīng)磷酸化的P34^CDC2暫時(shí)不表現(xiàn)蛋白激酶活性?，F(xiàn)在已獲知這一基因?yàn)閣ee1基因，其產(chǎn)物是分子量為 107kd的蛋白質(zhì)，具有蛋白激酶活性，能特異性地對(duì)P34^CDC2上的酪氨酸₁₅進(jìn)行磷酸化。同時(shí)還有另外的蛋白激酶將蘇氨酸₁₆₇和（或）蘇氨酸₁₄磷酸化。一旦當(dāng)有促分裂的因素（如分裂素）刺激存在，它即激發(fā)一種酪氨酷蛋白磷酸酶，將P34^CDC2上的酪₁₅磷酸水解下來，P34^CDC2的蛋白激酶活性乃被激活。編碼這一酪氨酸蛋白磷酸酶的基因稱 CDC25，這是啟動(dòng)有絲分裂的關(guān)鍵因素。隨著 P34^CDC2的活化，許多與有絲分裂有關(guān)的蛋白質(zhì)被磷酸化而發(fā)揮生理效應(yīng)，如層連蛋白磷酸化，即導(dǎo)致核膜解體；組蛋白H₁磷酸化，即導(dǎo)致染色質(zhì)聚合；微管蛋白磷酸化，即導(dǎo)致細(xì)胞骨架的重新組合，等等，這便推進(jìn)有絲分裂過程。與此同時(shí)，G₂細(xì)胞周期蛋白也被磷酸化，特異性地降解G₂細(xì)胞周期蛋白的泛蛋白連接酶體系也被磷酸化而激活，促進(jìn)G₂細(xì)胞周期蛋白的迅速降解。G₂細(xì)胞周期蛋白的降解，使P34^CDC2失去調(diào)節(jié)蛋白(即G₂細(xì)胞周期蛋白)而又失活，細(xì)胞 B又趨于靜止期。等到新的 G₁細(xì)胞周期蛋白合成，細(xì)胞方能又由G₁期進(jìn)入S期，開始一輪新的細(xì)胞周期。細(xì)胞周期就是這樣周而復(fù)始地進(jìn)行。

強(qiáng)調(diào) MPF為主的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子對(duì)細(xì)胞周期的控制和推進(jìn)作用，并不應(yīng)忽視核對(duì)細(xì)胞周期的深刻影響。通常當(dāng) DNA有損或復(fù)制不完全時(shí)，RAD9基因發(fā)揮作用，可抑制G₂細(xì)胞周期蛋白(CLB1，CLB2)并使P34^CDC2高度磷酸化而失活，以阻止有絲分裂。但在此時(shí)，若加入CDC25產(chǎn)物(即能使P34^CDC2的酪氨酸₁₅脫磷酸的酪氨酸蛋白磷酸酶)，則即使DNA復(fù)制不完全，細(xì)胞也可進(jìn)入M期，由此足見細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子的重要性。

上述細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)過程(見圖)僅是一個(gè)簡(jiǎn)單的模式，隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)因子愈來愈多，其影響也更錯(cuò)綜復(fù)雜，但最基本的調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)仍是如上所描述的普遍模式?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞周期蛋白有 A、B、C、D、E等多種；CDC2在酵母中只有一種，但在高等真核細(xì)胞（蛙卵、果蠅細(xì)胞等）中則有兩種:CDC2B產(chǎn)物，為P32^CDC2B，調(diào)節(jié)G₁→S；CDC2A產(chǎn)物，為P34^CDC2B，調(diào)節(jié)G₂→M。調(diào)節(jié) P34^CDC2磷酸化及脫磷酸化的酶也有多種，如為酪氨酸蛋白激酶進(jìn)行編碼的基因有weel及niml；為酪氨酸蛋白磷酸酶編碼的基因有bws1，bim G及dis 2等。此外，還有其他因子間接地參與調(diào)節(jié)，從而使細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)十分精密，不至因?yàn)槟骋画h(huán)節(jié)的失常而出現(xiàn)細(xì)胞的異常分裂。

細(xì)胞周期調(diào)節(jié)與生命科學(xué)

細(xì)胞周期的研究是細(xì)胞生物學(xué)中最根本的問題。例如與生長(zhǎng)增殖有關(guān)激素、生長(zhǎng)因子、癌基因及抗癌基因的作用機(jī)理，必然直接間接地與細(xì)胞周期有關(guān)；胚胎的有序發(fā)育，成熟機(jī)體的健康，組織的再生及衰老也無不與細(xì)胞周期密切相關(guān)。某些細(xì)胞周期蛋白基因（主要是G₁細(xì)胞周期蛋白）本身就是原癌基因，如甲狀旁腺瘤的癌基因PRAD1已證明就是細(xì)胞周期蛋白Di。有的癌基因產(chǎn)物（如c-src及c-abl）是酪氨酸蛋白激酶，可被P34^CDC2-G₂細(xì)胞周期蛋白所激活。人肝細(xì)胞癌的肝炎病毒 B基因片段，可整合到細(xì)胞周期蛋白A基因所在部位，使細(xì)胞周期蛋白A過量表達(dá)而致癌變。又通常情況下轉(zhuǎn)錄因子 E2F與抗癌基因RB或P⁵³結(jié)合成復(fù)合物，減弱了E2F的轉(zhuǎn)錄活性；而腺病毒轉(zhuǎn)化蛋白E1A則能競(jìng)爭(zhēng)性地與抗癌基因RB或 P⁵³結(jié)合，釋出游離E2F，大大增強(qiáng)了E2F的轉(zhuǎn)錄作用，使與細(xì)胞增殖有關(guān)的早期基因（如c-fos，c-myc等）過量表達(dá)而致癌。鑒于細(xì)胞周期的推動(dòng)主要決定于P34^CDC2蛋白激酶的激活和失活，即磷酸化和脫磷酸化，這又由weel及CDC25兩基因所控制，因此，有人認(rèn)為此兩基因表達(dá)比例的失常，也許是細(xì)胞衰老式癌變的原因之一。總之，細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的研究對(duì)于細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)和醫(yī)學(xué)具有十分重要的理論和實(shí)際意義，是現(xiàn)代生物學(xué)中的一個(gè)根本問題。

參考書目

A.W.Murray & M.W.Kirschner: What  Controls the Cell  Cycle， Scientific  American， No.3，56～63，1991.

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