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細(xì)胞周期調(diào)節(jié)

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細(xì)胞周期調(diào)節(jié)(cell cycle regulation),細(xì)胞周期是單個(gè)真核細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂成子細(xì)胞的過程,可分為G1、S、G2及M各期。這是由許多細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子參與調(diào)控的生物化學(xué)過程。其中起主要作用的是由細(xì)胞分裂周期基因(CDC2)的產(chǎn)物及細(xì)胞周期蛋白構(gòu)成的 M期促發(fā)因子(MPF)。MPF的磷酸化(失活)和脫磷酸化(活化)是控制細(xì)胞周期自G2進(jìn)入M期的關(guān)鍵。

細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的模式

細(xì)胞周期大致可分為四期:G1期,細(xì)胞開始生長(zhǎng);S期,DNA合成,染色體復(fù)制;G2期,第二生長(zhǎng)期;M期,細(xì)胞有絲分裂。早在1900年前后,科學(xué)家已經(jīng)認(rèn)識(shí)到細(xì)胞周期的各種基本活動(dòng),但只是80年代末才揭示了調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的主要生物化學(xué)過程,并獲得自酵母至人類普遍適用的模式。

過去一直認(rèn)為細(xì)胞周期受核的控制,細(xì)胞漿的活動(dòng)是被動(dòng)跟隨。例如,蛙卵在進(jìn)入有絲分裂時(shí)會(huì)突然收縮,導(dǎo)致細(xì)胞分裂,這顯然是核分裂所誘發(fā)的。有人發(fā)現(xiàn),即使將核去掉,細(xì)胞也會(huì)周期性地收縮。這表明胞漿中存在有調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的因子,其活動(dòng)不完全受控于細(xì)胞核的活動(dòng),這種因子稱為M期促發(fā)因子(MPF)。后又有人用實(shí)驗(yàn)證明,當(dāng)細(xì)胞因蛋白質(zhì)合成被抑制而停留在分裂間期時(shí),注入含活性的 MPF提取液,可促進(jìn)細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂(M期),這表明MPF是M期的正常誘導(dǎo)物。

另有人則從遺傳學(xué)角度進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)在啤酒酵母(Sacharomyces cerevisiae) 的某些突變株中,其細(xì)胞周期可被“截止”在幾個(gè)特定點(diǎn)上。這些突變株中,每個(gè)突變基因的產(chǎn)物與細(xì)胞周期通過各特定點(diǎn)有關(guān),這些基因統(tǒng)稱為細(xì)胞分裂周期基因(CDC基因),他們并進(jìn)一步闡明這些CDC基因激活的順序。在已發(fā)現(xiàn)的多種CDC基因中,以CDC2最為重要。它的表達(dá)產(chǎn)物是分子量為34kd的蛋白質(zhì),稱P34CDC2,對(duì)細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂是關(guān)鍵性的。1988年首次分離到MPF,并獲悉MPF由兩種蛋白質(zhì)分子所組成,其中之一是CDC2基因產(chǎn)物。往蛙卵的細(xì)胞質(zhì)提取液中,加入精子的核,則在試管中核的有絲分裂(DNA的合成)可被誘導(dǎo)進(jìn)行;但若去除CDC2蛋白,則DNA的合成將中止,核也就不能進(jìn)行有絲分裂。這說明CDC2在細(xì)胞周期中至關(guān)重要。它在有絲分裂過程中被激活,而在分裂期后則失活,于是造成細(xì)胞周期的周而復(fù)始,它的突變將阻止細(xì)胞進(jìn)行有絲分裂。CDC2蛋白的濃度在細(xì)胞周期過程中始終是穩(wěn)定的;而MPF的另一組分在每次分裂間期時(shí)被合成,而在有絲分裂時(shí)則被降解,其含量發(fā)生周期性的波動(dòng);這個(gè)組分是CDC2活性的調(diào)節(jié)單位,稱為細(xì)胞周期蛋白(亦譯循環(huán)素)。

細(xì)胞周期蛋白有多種,由蛙卵中分離所得者為分子量45kd的蛋白質(zhì),酵母細(xì)胞周期蛋白的分子量為56kd。以RNA酶破壞蛙卵細(xì)胞質(zhì)提取液中的所有RNA,若另單加海蛤周期蛋白的mRNA,又可使精子的核進(jìn)行有絲分裂。選擇性地阻止細(xì)胞周期蛋白的合成,而并不干擾其他蛋白質(zhì)的合成,結(jié)果在上述“蛙卵提取液-精子核”的體系中,使核停留在分裂間期。以上兩方面的實(shí)驗(yàn)異曲同工地證明細(xì)胞周期蛋白在細(xì)胞周期中的重要性。

由此可見,MPF是由具有催化功能的P34CDC2及具有調(diào)節(jié)功能的細(xì)胞周期蛋白組成的復(fù)合體。細(xì)胞周期蛋白在有絲分裂時(shí)被降解,在分裂間期時(shí)被重新合成,以調(diào)解P34CDC2的活性?,F(xiàn)知P34CDC2是絲/蘇氨酸蛋白激酶當(dāng)它被激活時(shí),可磷酸化某些轉(zhuǎn)錄因子,使一些與 DNA合成有關(guān)或與細(xì)胞分裂有關(guān)的酶和蛋白質(zhì)獲得表達(dá),或直接激活某些與細(xì)胞周期有關(guān)的蛋白質(zhì),以推動(dòng)細(xì)胞周期的運(yùn)行。

細(xì)胞周期中有兩個(gè)突發(fā)的轉(zhuǎn)折點(diǎn):G1→S及G2→M、只有在此兩個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)時(shí),P34CDC2才突顯活性。在G1期時(shí),P34CDC2不顯活性,隨著G1細(xì)胞周期蛋白(包括CLN1、CLN2、CLN3) 的逐漸積累合成,兩者結(jié)合成復(fù)合體 MPF,此時(shí)P34CDC2方顯示蘇/絲氨酸蛋白激酶活性,激活某些轉(zhuǎn)錄因子,使與 DNA合成有關(guān)的基因獲得表達(dá),細(xì)胞乃進(jìn)入S期,積極復(fù)制DNA。

隨之,G1細(xì)胞周期蛋白降解, P34CDC2失活,細(xì)胞進(jìn)入G2期。在G2期時(shí),蛋白質(zhì)積極合成,細(xì)胞體積逐漸增大,為分為兩個(gè)子細(xì)胞作好準(zhǔn)備。同時(shí)G2細(xì)胞周期蛋白(包括CLB1、CLB2、CLB3、CLB4)又漸積累合成(G1細(xì)胞周期蛋白與G2細(xì)胞周期蛋白是不同的),并又與P34CDC2結(jié)合成 MPF前體。正由于G2細(xì)胞周期蛋白不同于G1細(xì)胞周期蛋白,所以經(jīng)它調(diào)節(jié)控制的P34CDC2底物特異性也各異。

值得注意的是有絲分裂的發(fā)生是一個(gè)突發(fā)的過程,而G2細(xì)胞周期蛋白的合成是一個(gè)逐漸累積合成的過程,在G2細(xì)胞周期蛋白沒有積累到足夠量時(shí),P34CDC2不宜表現(xiàn)活性。要解決這個(gè)問題,辦法是通過另一基因產(chǎn)物對(duì)P34CDC2進(jìn)行磷酸化修飾,經(jīng)磷酸化的P34CDC2暫時(shí)不表現(xiàn)蛋白激酶活性?,F(xiàn)在已獲知這一基因?yàn)閣ee1基因,其產(chǎn)物是分子量為 107kd的蛋白質(zhì),具有蛋白激酶活性,能特異性地對(duì)P34CDC2上的酪氨酸15進(jìn)行磷酸化。同時(shí)還有另外的蛋白激酶將蘇氨酸167和(或)蘇氨酸14磷酸化。一旦當(dāng)有促分裂的因素(如分裂素)刺激存在,它即激發(fā)一種酪氨蛋白磷酸酶,將P34CDC2上的酪15磷酸水解下來,P34CDC2的蛋白激酶活性乃被激活。編碼這一酪氨酸蛋白磷酸酶的基因稱 CDC25,這是啟動(dòng)有絲分裂的關(guān)鍵因素。隨著 P34CDC2的活化,許多與有絲分裂有關(guān)的蛋白質(zhì)被磷酸化而發(fā)揮生理效應(yīng),如層連蛋白磷酸化,即導(dǎo)致核膜解體;組蛋白H1磷酸化,即導(dǎo)致染色質(zhì)聚合;微管蛋白磷酸化,即導(dǎo)致細(xì)胞骨架的重新組合,等等,這便推進(jìn)有絲分裂過程。與此同時(shí),G2細(xì)胞周期蛋白也被磷酸化,特異性地降解G2細(xì)胞周期蛋白的泛蛋白連接酶體系也被磷酸化而激活,促進(jìn)G2細(xì)胞周期蛋白的迅速降解。G2細(xì)胞周期蛋白的降解,使P34CDC2失去調(diào)節(jié)蛋白(即G2細(xì)胞周期蛋白)而又失活,細(xì)胞 B又趨于靜止期。等到新的 G1細(xì)胞周期蛋白合成,細(xì)胞方能又由G1期進(jìn)入S期,開始一輪新的細(xì)胞周期。細(xì)胞周期就是這樣周而復(fù)始地進(jìn)行。

強(qiáng)調(diào) MPF為主的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子對(duì)細(xì)胞周期的控制和推進(jìn)作用,并不應(yīng)忽視核對(duì)細(xì)胞周期的深刻影響。通常當(dāng) DNA有損或復(fù)制不完全時(shí),RAD9基因發(fā)揮作用,可抑制G2細(xì)胞周期蛋白(CLB1,CLB2)并使P34CDC2高度磷酸化而失活,以阻止有絲分裂。但在此時(shí),若加入CDC25產(chǎn)物(即能使P34CDC2的酪氨酸15脫磷酸的酪氨酸蛋白磷酸酶),則即使DNA復(fù)制不完全,細(xì)胞也可進(jìn)入M期,由此足見細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子的重要性。

上述細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)過程(見圖)僅是一個(gè)簡(jiǎn)單的模式,隨著研究的深入,發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)因子愈來愈多,其影響也更錯(cuò)綜復(fù)雜,但最基本的調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)仍是如上所描述的普遍模式?,F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞周期蛋白有 A、B、C、D、E等多種;CDC2在酵母中只有一種,但在高等真核細(xì)胞(蛙卵、果蠅細(xì)胞等)中則有兩種:CDC2B產(chǎn)物,為P32CDC2B,調(diào)節(jié)G1→S;CDC2A產(chǎn)物,為P34CDC2B,調(diào)節(jié)G2→M。調(diào)節(jié) P34CDC2磷酸化及脫磷酸化的酶也有多種,如為酪氨酸蛋白激酶進(jìn)行編碼的基因有weel及niml;為酪氨酸蛋白磷酸酶編碼的基因有bws1,bim G及dis 2等。此外,還有其他因子間接地參與調(diào)節(jié),從而使細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)十分精密,不至因?yàn)槟骋画h(huán)節(jié)的失常而出現(xiàn)細(xì)胞的異常分裂。

細(xì)胞周期調(diào)節(jié)與生命科學(xué)

細(xì)胞周期的研究是細(xì)胞生物學(xué)中最根本的問題。例如與生長(zhǎng)增殖有關(guān)激素、生長(zhǎng)因子癌基因抗癌基因的作用機(jī)理,必然直接間接地與細(xì)胞周期有關(guān);胚胎的有序發(fā)育,成熟機(jī)體的健康,組織的再生及衰老也無不與細(xì)胞周期密切相關(guān)。某些細(xì)胞周期蛋白基因(主要是G1細(xì)胞周期蛋白)本身就是原癌基因,如甲狀旁腺瘤的癌基因PRAD1已證明就是細(xì)胞周期蛋白Di。有的癌基因產(chǎn)物(如c-src及c-abl)是酪氨酸蛋白激酶,可被P34CDC2-G2細(xì)胞周期蛋白所激活。人肝細(xì)胞癌肝炎病毒 B基因片段,可整合到細(xì)胞周期蛋白A基因所在部位,使細(xì)胞周期蛋白A過量表達(dá)而致癌變。又通常情況下轉(zhuǎn)錄因子 E2F與抗癌基因RB或P53結(jié)合成復(fù)合物,減弱了E2F的轉(zhuǎn)錄活性;而腺病毒轉(zhuǎn)化蛋白E1A則能競(jìng)爭(zhēng)性地與抗癌基因RB或 P53結(jié)合,釋出游離E2F,大大增強(qiáng)了E2F的轉(zhuǎn)錄作用,使與細(xì)胞增殖有關(guān)的早期基因(如c-fos,c-myc等)過量表達(dá)而致癌。鑒于細(xì)胞周期的推動(dòng)主要決定于P34CDC2蛋白激酶的激活和失活,即磷酸化和脫磷酸化,這又由weel及CDC25兩基因所控制,因此,有人認(rèn)為此兩基因表達(dá)比例的失常,也許是細(xì)胞衰老癌變的原因之一。總之,細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的研究對(duì)于細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)和醫(yī)學(xué)具有十分重要的理論和實(shí)際意義,是現(xiàn)代生物學(xué)中的一個(gè)根本問題。

參考書目

A.W.Murray & M.W.Kirschner: What  Controls the Cell  Cycle, Scientific  American, No.3,56~63,1991.

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