增強(qiáng)子
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增強(qiáng)子(enhancer)指增加同它連鎖的基因轉(zhuǎn)錄頻率的DNA序列。增強(qiáng)子是通過啟動(dòng)子來增加轉(zhuǎn)錄的。有效的增強(qiáng)子可以位于基因的5’端，也可位于基因的3’端，有的還可位于基因的內(nèi)含子中。增強(qiáng)子的效應(yīng)很明顯，一般能使基因轉(zhuǎn)錄頻率增加10～200倍，有的甚至可以高達(dá)上千倍。例如，人珠蛋白基因的表達(dá)水平在巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus，CMV)增強(qiáng)子作用下可提高600～1 000倍。增強(qiáng)子的作用同增強(qiáng)子的取向(5’一3’或3’一5’)無關(guān)，甚至遠(yuǎn)離靶基因達(dá)幾千kb也仍有增強(qiáng)作用。
增強(qiáng)子的發(fā)現(xiàn)
1981年Benerji在SV40DNA中發(fā)現(xiàn)一個(gè)bp的序列，它能大大提高SV40DNA／兔β-血紅蛋白融合基因的表達(dá)水平，這是發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)增強(qiáng)子。它位于SV40早期基因的上游，由兩個(gè)正向重復(fù)序列組成，每個(gè)長72 bp。目前發(fā)現(xiàn)的增強(qiáng)子多半是重復(fù)序列，一般長50bp，通常有一個(gè)8-12bp組成的“核心”序列，如SV40增強(qiáng)子的核心序列是5’—GGTGTGGAAAG—3’?！ ?/p>
增強(qiáng)子的分類
增強(qiáng)子可分為細(xì)胞專一性增強(qiáng)子和誘導(dǎo)性增強(qiáng)子兩類：①組織和細(xì)胞專一性增強(qiáng)子。許多增強(qiáng)子的增強(qiáng)效應(yīng)有很高的組織細(xì)胞專一性，只有在特定的轉(zhuǎn)錄因子(蛋白質(zhì))參與下，才能發(fā)揮其功能。②誘導(dǎo)性增強(qiáng)子。這種增強(qiáng)子的活性通常要有特定的啟動(dòng)子參與。例如，金屬硫蛋白基因可以在多種組織細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄，又可受類固醇激素、鋅、鎘和生長因子等的誘導(dǎo)而提高轉(zhuǎn)錄水平。
增強(qiáng)子的特點(diǎn)作用
增強(qiáng)子能大大增強(qiáng)啟動(dòng)子的活性。增強(qiáng)子有別于啟動(dòng)子處有兩點(diǎn):[1]增強(qiáng)子對于啟動(dòng)子的位置不固定，而能有很大的變動(dòng);[2]它能在兩個(gè)方向產(chǎn)生相作用。一個(gè)增強(qiáng)子并不限于促進(jìn)某一特殊啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄，它能刺激在它附近的任一啟動(dòng)子。首先被發(fā)現(xiàn)的增強(qiáng)子是SV40增強(qiáng)子。兩個(gè)增強(qiáng)子位于基因組的兩個(gè)串連的72nbp重復(fù)中，約在轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)上游200bp處，每個(gè)bp重復(fù)中有一個(gè)。缺失實(shí)驗(yàn)顯示兩個(gè)重復(fù)缺失一個(gè)并不產(chǎn)生什么影響，而如兩個(gè)均缺失即將大大降低活體內(nèi)的轉(zhuǎn)錄。有人發(fā)現(xiàn)，如果將β珠蛋白基因放在含有72bp重復(fù)的DNA分子中，它的轉(zhuǎn)錄作用在活體內(nèi)將增高約200倍以上，甚至當(dāng)此72bp順序位于離轉(zhuǎn)錄起點(diǎn)上游1400bp或下游3000bp時(shí)仍有作用。各個(gè)基因中的增強(qiáng)子順序差別較大，但有一個(gè)基本的核心順序(core sequence)：AAAGGTGTGGGTTTGG
增強(qiáng)子具有組織特異性，例如免疫球蛋白基因的增強(qiáng)子只有在B淋巴胞內(nèi)，活性才最高。除此以外，在胰島素基因和胰凝乳蛋白酶基因的增強(qiáng)子中都發(fā)現(xiàn)了有很強(qiáng)的組織特異性。此外，所有的增強(qiáng)子中均有一段由交替的嘧啶-嘌呤殘基組成的DNA，這種DNA極易形成Z-DNA型；故有人認(rèn)為在形成一小段Z-DNA后，增強(qiáng)子才有功能。在酵母中有類似增強(qiáng)子的順序，稱為上游激活順序(UAS)。UAS能向兩個(gè)方向起作用。并位于啟動(dòng)子上游的任何距離處，但在啟動(dòng)子下游則無作用(有別于一般的增強(qiáng)子)。小鼠乳腺腫瘤病毒(MMTV)DNA的轉(zhuǎn)錄可受糖類固醇激素的刺激。這個(gè)能受激素影響的順序位于轉(zhuǎn)錄起點(diǎn)上游約100bp處。此順序能和激素及其蛋白受體組成的復(fù)合物相結(jié)合。當(dāng)將此順序放在某基因的啟動(dòng)子的任一方面(即上游或下游)和各種不同的距離時(shí)，它仍能刺激該基因的轉(zhuǎn)錄。所以增強(qiáng)子激活作用可能是糖類固醇能調(diào)控一組靶基因的機(jī)制:糖類固醇激素進(jìn)入細(xì)胞后即與其受體結(jié)合。結(jié)合作用激活受體，使其能識別存在于增強(qiáng)子中的共同順序，進(jìn)而激活了在增強(qiáng)子附近能對糖類固醇起反應(yīng)的基因。即當(dāng)糖類固醇-受體復(fù)合物和增強(qiáng)子結(jié)合時(shí)，其附近的啟動(dòng)子即起始轉(zhuǎn)錄。
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