醫(yī)學(xué)免疫學(xué)/B細(xì)胞的發(fā)育
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鳥類的法氏囊是B細(xì)胞分化的場所。哺乳類動物在胚胎早期，B細(xì)胞分化的最早部位是卵黃囊，此后在脾和骨髓，出生后則在骨髓內(nèi)分化成熟。
B細(xì)胞分化過程可分為二個階段，即抗原非依賴期和抗原依賴期。在抗原非依賴期，B細(xì)胞分化與抗原刺激無關(guān)，主要在中樞免疫器官內(nèi)進(jìn)行。而抗原依賴期是指成熟B細(xì)胞受抗原刺激后，可繼續(xù)分化為合成和分泌抗體的漿細(xì)胞階段，主要在周圍免疫器官內(nèi)進(jìn)行。
（一）骨髓微環(huán)境
早期B細(xì)胞的增殖與分化，其發(fā)生是與骨髓造血微環(huán)境（hemopoietic inductive microenviroment,HIM）密切相關(guān)。HIM是由造血細(xì)胞以外的基質(zhì)細(xì)胞（stroma cell）及其分泌的細(xì)胞因子和細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix,ECM）組成?；|(zhì)細(xì)胞可包括巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、前脂肪細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等。由間質(zhì)細(xì)胞分泌的纖粘連蛋白、膠原蛋白及層粘連蛋白等形成細(xì)胞外基質(zhì)，此外還可合成和分泌眾多的細(xì)胞因子。HIM的作用主要是通過細(xì)胞因子可調(diào)節(jié)造血細(xì)胞的增殖與分化，通過粘附分子可使造血細(xì)胞與間質(zhì)細(xì)胞相互直接接觸，有利于造血細(xì)胞的定位和成熟細(xì)胞的遷出（表8-12，圖8-5）。
表8-12 骨髓微環(huán)境與造血干細(xì)胞的相互作用
| 基質(zhì)細(xì)胞 | 相互作用的媒介分子 細(xì)胞外基質(zhì) |
細(xì)胞因子 |
| 纖維母細(xì)胞 | 纖粘連蛋白 | SCF |
| 巨噬細(xì)胞 | 層粘連蛋白 | G-CSF |
| 內(nèi)皮細(xì)胞 | 膠原蛋白等 | M-CSF |
| 前脂肪細(xì)胞 | GM-CSF | |
| 脂肪細(xì)胞 | IL-4 | |
| IL-6 | ||
| IL-7 | ||
| TGF-β |
圖8-5 骨髓基質(zhì)細(xì)胞與造血干細(xì)胞相互作用示意圖
（二）B細(xì)胞在骨髓內(nèi)的發(fā)育
B細(xì)胞與其它血細(xì)胞一樣，也是由骨髓內(nèi)多能干細(xì)胞分化而來。過去曾認(rèn)為T和B細(xì)胞可能來自共同的淋巴樣干細(xì)胞，但迄今對基分化途徑、分化部位以及其特異的表面標(biāo)志尚未明確，有待進(jìn)一步研究。
已證明，B細(xì)胞在骨髓內(nèi)的發(fā)育，可經(jīng)過祖B細(xì)胞（pro-B）、前B細(xì)胞（pre-B）、不成熟B細(xì)胞（immatureB）及成熟B細(xì)胞（mature）幾個階段。成熟B細(xì)胞釋放至周圍淋巴組織，構(gòu)成B細(xì)胞庫，在此階段經(jīng)抗原刺激后，可繼續(xù)分化為合成和分汔抗體的漿細(xì)胞，即抗原依賴的分化階段。
B細(xì)胞在骨髓內(nèi)分化各階段的主要變化為免疫球蛋白基因的重排和膜表面標(biāo)志的表達(dá)。B細(xì)胞在發(fā)育分化過程中，同樣也經(jīng)歷選擇作用，以除去非功能性基因重排B細(xì)胞和自身反應(yīng)性B細(xì)胞，形成周圍成熟的B細(xì)胞庫（表8-13，圖8-13）。
表8-13 B細(xì)胞分化特征
| Pro-B | Pre-B | 不成熟B | 成熟B | PC | |
| 抗原依賴 | － | － | + | + | － |
| 基質(zhì)細(xì)胞依賴（配體？） | + | + | － | － | － |
| H鏈V基質(zhì)重排 | － | DJ→VDJ | VDJ | VDJ | － |
| H鏈蛋白 | μ- | μ+ | μ+ | μ+δ+ | + |
| L鏈蛋白 | k-λ- | k-λ- | K+或λ+ | K+或λ+ | + |
| Vpre-B/γ5蛋白 | + | + | ± | + | － |
| SIgM | － | － | + | + | － |
| SIgD | － | － | － | + | － |
| thy-1 | + | － | － | － | － |
| B220 | + | + | + | + | － |
| Tdt | + | － | － | － | － |
| mb-1(CD79a) | + | + | + | + | － |
| B29(CD79b) | － | + | + | + | － |
| CD19 | + | + | + | + | － |
| CD21 | － | + | + | + | － |
| PCA-1 | － | － | － | － | + |
圖8-6 pre-B受體（μ-SLC）與B細(xì)胞抗原受體機(jī)能
1．祖B細(xì)胞 這種發(fā)育早期的B細(xì)胞，發(fā)生在人胚胎約第9周開始，小鼠約第14天開始。尚未表達(dá)B細(xì)胞系的特異表面標(biāo)志，也未發(fā)生lg基因重排，仍處于胚系基因（germline）階段。但祖B細(xì)胞的晚期可出現(xiàn)B系特異標(biāo)志，Thy-1+、Tdt+、B200+、mb-1+等分子。
2．前B細(xì)胞 是由祖B細(xì)胞分化而來，約占成人骨髓有核細(xì)胞的5%。前B細(xì)胞能檢出的最早標(biāo)志是lg重鏈基因重排，隨后在胞漿中可檢測出IgM的重鏈分子，即μ鏈。但無輕鏈基因重排，因此也無膜Ig表達(dá)。
圖8-7 B細(xì)胞分化膜式圖
但近年在小鼠前B細(xì)胞株中，克隆出二個前B細(xì)胞特有的基因，并與Cγ與Vγ同源，分別命名為λ5和Vpre-B基因，在人也證明前B細(xì)胞中存在此種基因。它們編碼的蛋白Vpre-B和λ5可非共價(jià)結(jié)合，形成偽輕鏈（pseudo L chain,Фl）或替代輕鏈（surrogate L chain）。此偽L鏈可與μ鏈結(jié)合形成μ重鏈與偽L鏈復(fù)合體，并表達(dá)于前B細(xì)胞膜上構(gòu)成其受體，與信號傳導(dǎo)有關(guān)，對前B細(xì)胞的進(jìn)一步分化具有重要作用。
此階段還表達(dá)MHCⅡ、Tdt、CD19、CD10、CD20和CD24等分化抗原。其中CD19、CD20、和CD22在胞漿中的出現(xiàn)均早于μ鏈。前B細(xì)胞對抗原無應(yīng)答能力，不表現(xiàn)免疫功能。
3．不成熟B細(xì)胞 此階段發(fā)生L鏈基因重排，故可組成完整的IgM分子，并表達(dá)于膜表面（IgM），可稱為Bμ細(xì)胞。此種細(xì)胞如與抗原結(jié)合，易使膜受體交聯(lián)，產(chǎn)生負(fù)信號，使B細(xì)胞處于受抑狀態(tài)，不能繼續(xù)分化為成熟B細(xì)胞。這種作用可能是使自身反應(yīng)B細(xì)胞克隆發(fā)生流產(chǎn)，是形成B細(xì)胞自身耐受的機(jī)制之一。
不成熟B細(xì)胞開始喪失Tdt和CD10，但可表達(dá)CD22、CD21及FcR。同時CD19、CD20以及MHCⅡ類分子表達(dá)量增加。
4．成熟B細(xì)胞 隨著B細(xì)胞的進(jìn)一步分化，可發(fā)育為成熟B細(xì)胞，并離開骨髓進(jìn)入周圍免疫器官。此時膜表面可同時表達(dá)sIgM和sIgD,但其V區(qū)相同，而C區(qū)不同，故其識別抗原特異性是相同的。成熟B細(xì)胞可發(fā)生于一系列膜分子變化，可表達(dá)其它多種膜標(biāo)志分子，如絲裂原受體、補(bǔ)體受體、Fc受體、細(xì)胞因子受體，病毒受體以及一些其它分化抗原等。
5．漿細(xì)胞（PC） 成熟B細(xì)胞可在周圍淋巴器巴接受抗原刺激，在TH細(xì)胞及抗原呈遞細(xì)胞的協(xié)助下，及其產(chǎn)生的細(xì)胞因子作用下可使B細(xì)胞活化，增殖并分化為合成和分泌抗體的漿細(xì)胞。此階段B細(xì)胞可逐漸丟失一些膜分子如CD19和CD22等。并可發(fā)生Ig的類別轉(zhuǎn)換，從產(chǎn)生IgM轉(zhuǎn)換為產(chǎn)生Igg 、IgA或IgE的B細(xì)胞。
在此期分化過程中，有部分B細(xì)胞可恢復(fù)為小淋巴細(xì)胞，并停止增殖和分化，SIgD可消失，且壽命長，可生存數(shù)月至數(shù)年。當(dāng)再次與同抗原相接觸時易于活化和分化，故稱此種細(xì)胞記憶B細(xì)胞，與機(jī)體的再次免疫應(yīng)答相關(guān)。
當(dāng)成熟B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞時，B細(xì)胞表面的部分標(biāo)志消失，并出現(xiàn)一些新的漿細(xì)胞特有標(biāo)志，如漿細(xì)胞抗原-1（PCA-1）等分子。一種漿細(xì)胞只能產(chǎn)生一種類別的Ig分子，并且喪失產(chǎn)生其它類別的能力。漿細(xì)胞壽命長較短，其生存期僅數(shù)日，隨后即死亡。
 B細(xì)胞亞類 | 第三群淋巴細(xì)胞  |
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