遺傳性痙攣性截癱

[[遺傳性痙攣性截癱]](hereditary spastic paraplegia，HSP)是一種[[神經(jīng)系統(tǒng)]]退行性變性[[疾病]]，[[病理]]改變主要在[[脊髓]]中雙側(cè)[[皮質(zhì)脊髓束]]的[[軸索]]變性和(或)[[脫髓鞘]]，以胸段最重。[[臨床表現(xiàn)]]為雙[[下肢肌]]張力增高，[[腱反射]]活躍亢進(jìn)，[[病理反射]]陽性，呈剪刀[[步態(tài)]]。許多學(xué)者認(rèn)為HSP也屬于[[遺傳性共濟(jì)失調(diào)]]疾病(IAs)的范疇。由Seeligmuller(1876)首報(bào)， strumpell(1880)和Lorrain(1898)將之定為獨(dú)立疾病單元，故也稱Striampell-Lorrain病。[[流行病學(xué)調(diào)查]]，[[發(fā)病率]]為2～10／10萬人口，約占遺傳性共濟(jì)失調(diào)的25％，是遺傳性共濟(jì)失調(diào)中較多見的類型。　　
==遺傳形式==
國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道，HSP的遺傳形式可呈[[常染色體]][[顯性]]遺傳(AD)和[[常染色體隱性]]遺傳(AR)，少見X-[[連鎖隱性]]遺傳(XR)，[[散發(fā)病例]]也不少見。國(guó)內(nèi)學(xué)者總結(jié)國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道的HSP(共117個(gè)家系，435例患者)的遺傳特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)常染色體顯性、常染色體隱性、X-連鎖隱性遺傳分別為41、13、2個(gè)家系，約占HSP的35.04%、11.11%、1.71%，與國(guó)外報(bào)道遺傳形式基本一致。

遺傳性痙攣性截癱是一種比較少見的家族遺傳性變性病，最常見為常染色體顯性遺傳、也有常染色體隱性遺傳及x鏈鎖遺傳。以慢性進(jìn)性[[無力]]與慢性[[痙攣]]性[[下肢]][[癱瘓]]為特征。發(fā)病機(jī)制至今仍不清楚?！　?==遺傳學(xué)和發(fā)病機(jī)制==
HSP有明顯的[[遺傳異質(zhì)性]]，目前[[分子遺傳學(xué)]]研究發(fā)現(xiàn)，HSP的[[基因]]分型至少有16型，已有4型疾病基因被克隆。16型分別為：①X-連鎖隱性遺傳(XR)3型，分別是HSP -1，定位于Xq28，疾病基因已克隆，為[[神經(jīng)細(xì)胞]][[粘附]][[分子]]L1基因，即LICAM基因；HSP -2定位于Xq22，疾病基因已克隆，為[[髓鞘]][[蛋白]][[脂蛋白]]基因，即PLP基因；HSP -16定位于Xqll。②常染色體顯性遺傳(AD)8型，分別是HSP -3A定位于14q11.2～q24.3；HSP -4定位于2p22～21，疾病基因?yàn)榀d攣蛋白基因(Spastin基因)；HSP -6定位于15q11.1；HSP -8定位于8q23～q24；HSP-9定位于10q23.3～q24.1；HSP-10定位于12q13；HSP-12定位于19q13；HSP-13定位于2q24；HSP-17定位于llql2。③常染色體隱性遺傳(AR)5型，分別是HSP-5A定位于8q12～13；HSP-5B尚未定位；HSP-7定位于16q24.3，疾病基因?yàn)閇[截癱]]蛋白基因(Paraplegin基因)；HSP-11定位于15q13～q15；HSP-14定位于3q27～q28；HSP-15定位于14q。

L1CAM基因編碼的神經(jīng)細(xì)胞粘附分子L1是粘附分子免疫[[球蛋白G]][[超家族]]中的一員，主要在神經(jīng)細(xì)胞中表達(dá)，與[[神經(jīng)元]]一神經(jīng)元粘附以及其他一些重要的神經(jīng)元相互作用有關(guān)。Jouet等(1994)，在 HSP-1研究中發(fā)現(xiàn)了LICAM[[基因突變]]與HSP-1發(fā)病相關(guān)，[[突變]]形式可表現(xiàn)為[[錯(cuò)義突變]]、[[無義突變]]及缺失突變。另外，LICAM基因突變還可引起X-連鎖的MASA[[綜合征]](Mental Retardation，Aphasia Shuffling gait，Adducted Thumb Syndrome)、X-連鎖的[[腦積水]]及X-連鎖的[[胼胝體]]發(fā)育不全。因此，我們稱這4種病為[[等位基因]]病(allelic diseases)。由于這4種病的臨床特征顯示有相當(dāng)大的重疊，以胼胝體發(fā)育不全(corpus callosum hypoplasia)、[[精神發(fā)育遲滯]](mental retardation)、[[拇指內(nèi)收]](Adducted thumbs)、遺傳性痙攣性截癱(hereditary spastic paraplegia)和腦積水(Hydrocephalus)為特征，最近將這些疾病概括在一起，命名為CRASH綜合征。

髓鞘蛋白脂蛋白(PLP)基因編碼兩個(gè)主要髓鞘蛋白：PLP及其[[異構(gòu)體]]DM20蛋白。PLP的mRNA特異性表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)組織，而DM20的mRNA可見于CNS、[[心臟]]及其他組織。PLP約占CNS髓鞘[[總蛋白]]含量的50％，其生物功能主要是在[[髓鞘形成]]及保持功能結(jié)構(gòu)中發(fā)揮作用。Saugier-Veber等(1994)突變分析研究發(fā)現(xiàn)在HSP-2患者有PLP基因突變，確定PLP基因是HSP-2的疾病基因。有趣的是PLP基因突變還與佩-梅病(Pelizaeus-Merzbacher disease，PMD)發(fā)病有關(guān)。因此，HSP-2和PMD也為等位基因病。已發(fā)現(xiàn)PLP基因突變有30余種，[[點(diǎn)突變]]約占突變的15％～20％，常見于HSP-2；重復(fù)突變多見于PMD。

Hazan等(1999)研究發(fā)現(xiàn)Spastin基因突變引起HSP-4。Spastin是一種氨基酸ATP酶(Amino Acid ATPase，AAA)蛋白家族的一個(gè)成員。HSP-4廣泛表達(dá)于人類成人及[[胎兒]]組織，定位于核中，與26S[[蛋白酶]][[同源]]，可能與[[核蛋白]]生物功能和聚集有關(guān)。到目前為止，40％～50％HSP-4被發(fā)現(xiàn)有 spastin基因的突變，約有39種，包括11種錯(cuò)義突變、6種無義突變、10種[[剪接位點(diǎn)]]突變、8種小缺失突變、3種插入突變和1種大缺失突變等。

Ciorgio Lasari等(1998)在HSP-7病人中發(fā)現(xiàn)了Paraplegin基因的一種9.5kb缺失的雜合突變，另外他們還發(fā)現(xiàn)了兩種[[移碼突變]]，導(dǎo)致截短的Paraplegin蛋白的產(chǎn)生，確定paraplegin基因是HSP-7的疾病基因。Paraplegin是一種[[線粒體]]金屬蛋白酶，與[[酵母]]線粒體ATP酶高度同源，[[轉(zhuǎn)染]]的Cos-7[[細(xì)胞免疫]]熒光分析和體外線粒體表達(dá)實(shí)驗(yàn)表明，Paraplegin蛋白存在于線粒體內(nèi)膜，它有線粒體膜內(nèi)[[蛋白水解]]作用，分子伴侶(chaperone)樣活性，線粒體蛋白翻譯后的裝配，[[多肽]]鏈的錯(cuò)誤折疊或翻譯等功能有關(guān)。在有Paraplegin突變的兩個(gè)病人的肌活檢分析中發(fā)現(xiàn)存在典型的線粒體[[氧化磷酸化]]缺陷，提示此缺陷可能是HSP-7型疾病[[神經(jīng)]]變性的一種發(fā)病機(jī)制?！　?==病理==
基本的病理形態(tài)改變主要是雙側(cè)[[皮質(zhì)脊髓側(cè)束]]的軸索變性和脫髓鞘，以胸段最重；[[皮質(zhì)脊髓前束]]脫髓鞘往往不很嚴(yán)重；雙側(cè)脊髓小腦束和[[薄束]]也有脫髓鞘改變。此外，[[前角]][[細(xì)胞]]、巨[[錐體細(xì)胞]]、基底節(jié)、[[腦干]]、[[小腦]]、[[視神經(jīng)]]等也可有病理改變。Behan和Maia兩次[[尸檢]]研究后認(rèn)為在脊髓中上行和下行長(zhǎng)束遠(yuǎn)端的軸索變性是HSP的特征性表現(xiàn)，最近在有para ptegin基因突變的HSP病人的[[股四頭肌]][[肌肉]]活檢時(shí)發(fā)現(xiàn)有破碎紅[[纖維]](RRF)及[[細(xì)胞色素C]][[氧化酶]](COX)陰性纖維，這顯示有線粒體功能異常。至于線粒體異常僅僅與HSP-7有關(guān)還是在其他[[基因型]] HSP中都存在仍不清楚。目前僅有少量病理研究，可見脊髓的皮質(zhì)脊髓側(cè)束變性，胸髓較重，皮質(zhì)脊髓前束、脊髓小腦束、薄束有不同程度病變，[[脊髓前角]]、基底節(jié)、小腦、腦干、視神經(jīng)也受累。Paraplegin基因突變所致SPG7患者肌活檢可發(fā)現(xiàn)蓬毛樣紅纖維（RRF）?！　?==臨床表現(xiàn)==
HSP的發(fā)病年齡多見于兒童期或青春期，但也可見于其他年齡段。男性略多于女性。常有陽性遺傳家族史。臨床表現(xiàn)為緩慢進(jìn)展的雙[[下肢痙攣]]性[[肌無力]]，肌張力增高，腱反射活躍亢進(jìn)，膝、踝陣攣，病理征陽性，呈剪刀樣步態(tài)等?？砂橛衃[視神經(jīng)萎縮]]、[[視網(wǎng)膜色素變性]]、[[錐體外系]][[癥狀]]、[[小腦性共濟(jì)失調(diào)]]、[[感覺障礙]]、[[癡呆]]、精神發(fā)育遲滯、[[耳聾]]、[[肌萎縮]]、[[自主神經(jīng)]][[功能障礙]]等。還可有弓形足[[畸形]]。部分HSP家族有遺傳早現(xiàn)(Anticipation)現(xiàn)象。

HSP分型：Harding(1984)的分型方法為大多數(shù)學(xué)者接受。Harding按臨床表現(xiàn)分為兩型：

1、單純型HSP，是臨床最常見的HSP。主要表現(xiàn)為[[痙攣性截癱]]，也有遺傳異質(zhì)性，呈常染色體顯性遺傳，或常染色體隱性遺傳，病理改變主要在脊髓[[錐體束]]變性，而脊髓小腦束、[[后索]]改變不明顯。顯性遺傳的HSP又按年齡分為早發(fā)型和晚發(fā)型。早發(fā)型最多見，常于35歲前發(fā)病，這型HSP患者行走較遲，雙下肢僵硬，不靈活，[[痙攣性癱瘓]]，腱反射亢進(jìn)、膝踝陣攣陽性，病理征陽性。雙[[上肢]]可有輕微[[手指]]活動(dòng)不靈活，腱反射活躍，深感覺障礙隨病程進(jìn)展而越來越明顯。[[括約肌]]障礙和弓形足也可見。晚發(fā)型患者常于40～65歲出現(xiàn)行走困難，臨床表現(xiàn)類似早發(fā)型，但雙下肢肌無力、深感覺障礙、括約肌障礙更常見。

2、復(fù)雜型HSP，臨床上較少見，除痙攣性截癱表現(xiàn)外，常伴有[[脊髓病]]損外的[[伴發(fā)癥狀]][[體征]]，遺傳異質(zhì)性更明顯。

Ferguson-Critchley綜合征：臨床特點(diǎn)是中年起病，四肢錐體束征，踝[[反射減弱]]或消失，其他腱反射亢進(jìn)。四肢協(xié)調(diào)障礙，深感覺略減退。眼部癥狀主要是[[眼球震顫]]，側(cè)向及垂直注視受限，假性[[眼肌麻痹]]。錐體外系損害表現(xiàn)四肢僵硬，不自主運(yùn)動(dòng)，面部表情少，可有前沖步態(tài)。呈常染色體顯性遺傳。 

HSP伴[[黃斑變性]]（Kjellin綜合征）：于20歲左右開始發(fā)生痙攣性截癱，伴小腦性構(gòu)音障礙，精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯，視網(wǎng)膜色素變性。呈常染色體隱性遺傳。

HSP伴[[早老性癡呆]]（Mast綜合征）：起病于20歲左右，痙攣性截癱，伴有構(gòu)音障礙，癡呆，[[手足徐動(dòng)癥]]。呈常染色體隱性遺傳。痙攣性無力伴雙手和腿部小肌肉進(jìn)行性[[萎縮]]、精神發(fā)育遲滯和中心性[[視網(wǎng)膜變性]]等；合并眼肌麻痹稱為Barnard－Scholz綜合征。

HSP伴精神發(fā)育遲滯或癡呆：又稱[[魚鱗癬]]樣紅－痙攣樣截癱－精神發(fā)育遲滯（Siogren-Larsson）綜合征：幼兒期發(fā)病或生后不久出現(xiàn)頸、[[腋窩]]、[[肘窩]]、下腹部及[[腹股溝]]等[[皮膚]]彌漫性潮紅和增厚，隨后皮膚角化[[脫屑]]，呈暗紅色鱗癬，痙攣性截癱或四肢癱（下肢重），常伴[[假性球麻痹]]、[[癲癇大發(fā)作]]或小發(fā)作、手足徐動(dòng)、輕至[[重度精神發(fā)育遲滯]]等；1/3的病例[[視網(wǎng)膜]]黃斑色素變性導(dǎo)致[[視力]]，可見視神經(jīng)萎縮或?qū)廩[神經(jīng)炎]]，但不[[失明]]；患兒身材矮小，[[牙釉質(zhì)]]發(fā)育不全，指（趾）生長(zhǎng)不整齊。預(yù)后不良，多在發(fā)病不久死亡，罕有存活至兒童期。呈常染色體隱性遺傳。

HSP伴遠(yuǎn)端肌萎縮（Tyorer綜合征）：于兒童早期起病，主要表現(xiàn)為痙攣性截癱，假性球麻痹，伴有遠(yuǎn)端肌萎縮、身材短小，輕度小腦癥狀，手指徐動(dòng)和耳聾等，部分病例不自主苦笑，構(gòu)音障礙，到20～30歲不能走路。呈常染色體隱性遺傳。 

HSP伴錐體外系體征：如靜止震顫、帕金森樣肌強(qiáng)直、肌張力減低性舌運(yùn)動(dòng)和受阻徐動(dòng)癥等，最常見帕金森綜合征樣痙攣無力和錐體束征。

HSP伴視神經(jīng)萎縮（Behr綜合征）：通常合并[[小腦體]]征也稱為視神經(jīng)萎縮－[[共濟(jì)失調(diào)綜合征]]，為常染色體隱性遺傳。10歲前逐漸出現(xiàn)視力下降，眼底[[視乳頭]]顳側(cè)蒼白，[[乳頭]][[黃斑]]束萎縮，合并雙下肢痙攣、[[腭裂]]、言語不清、遠(yuǎn)端肌萎縮、[[畸形足]]、[[共濟(jì)失調(diào)]]和腦積水等。完全型常于20歲前死亡，頓挫型壽命可正常，僅視力輕度下降。

HSP伴[[多發(fā)性神經(jīng)病]]：表現(xiàn)[[感覺運(yùn)動(dòng)]]性多發(fā)性神經(jīng)皮質(zhì)脊髓束[[病變體]]征，兒童或[[青少年期]]起病，至成年早期不能行走時(shí)病變才停止進(jìn)展。[[腓腸神經(jīng)]]活檢呈典型[[增生]]性多發(fā)性神經(jīng)病。

Charlevoix－Sageunay綜合征：多在幼兒發(fā)病，表現(xiàn)痙攣性截癱、共濟(jì)失調(diào)、[[智力低下]]、[[二尖瓣脫垂]]、雙手肌萎縮和[[尿失禁]]等。　　
==輔助檢查==
1．[[誘發(fā)電位]] 下肢[[體感誘發(fā)電位]](SEPs)顯示后索[[神經(jīng)纖維]][[傳導(dǎo)]]速度減慢。[[皮質(zhì)]][[運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位]]顯示皮質(zhì)脊髓束傳導(dǎo)速度顯著下降。相比而言，上肢誘發(fā)電位卻是正常的，或僅顯示輕度的傳導(dǎo)速度減慢。

2．[[肌電圖]] 可發(fā)現(xiàn)[[失神]]經(jīng)改變，但[[周圍神經(jīng)]]傳導(dǎo)速度正常。

3．MRI 頭顱MRI一般無異常，但某些病例可表現(xiàn)[[胼胝體發(fā)育不良]]，[[大腦]]、[[小腦萎縮]]。頸段或胸段脊髓MRI可顯示[[脊髓萎縮]]。　　
==診斷==
根據(jù)家族史，兒童期（少數(shù)20－30歲）發(fā)病，緩慢進(jìn)行性雙下肢痙攣性截癱，剪刀步態(tài)，伴視神經(jīng)萎縮、錐體外系癥狀、共濟(jì)失調(diào)、肌萎縮、癡呆和[[皮膚病]]變等進(jìn)行診斷。 

HSP的診斷主要基于臨床癥狀體征，陽性家族史，并排除其他疾病。因此，HSP的鑒別診斷很重要，特別是對(duì)臨床特征不典型及沒有相同疾病家族史的患者。目前，[[基因診斷]]已成為可能，但只限于已克隆的5型疾病基因的突變檢測(cè)。肌活檢有助于 HSP-7型的診斷?！　?==鑒別診斷==
[[頸椎病]]常有上肢受累，[[神經(jīng)根]]性疼痛，[[頸椎]]X線片及MRI示頸椎[[骨質(zhì)增生]]。[[多發(fā)性硬化]]有緩解與復(fù)發(fā)的病史，[[視神經(jīng)炎]]，MRI示腦部脫髓鞘改變。[[肌萎縮側(cè)索硬化]]有[[上肢肌]]萎縮，[[肌束震顫]]，肌電圖示巨大[[電位]]改變。Arnold-chiari畸形有共濟(jì)失調(diào)表現(xiàn)，頭顱MRI可確診。脊髓小腦型共濟(jì)失調(diào)以共濟(jì)失調(diào)表現(xiàn)為主，[[眼球]][[運(yùn)動(dòng)障礙]]，構(gòu)音障礙等。本病須與Arnold－Chiari畸形、頸椎病，多發(fā)性硬化、[[腦性癱瘓]]和遺傳[[運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病]]等鑒別?！　?==治療==
目前缺乏特異性治療方法。但對(duì)肢體[[痙攣狀態(tài)]]的治療是可行的。本病主要采取對(duì)癥治療，[[左旋多巴]]、[[巴氯芬]]可減輕癥狀，其他除藥物治療外，[[肌腱松解術(shù)]]、[[按摩]]、[[理療]]、[[針灸]]等方法可以減輕痙攣，改善行走困難。　　
==預(yù)防==
遺傳性痙攣性截癱，是一種[[遺傳病]]，沒有特效的治療方法，因此應(yīng)將重點(diǎn)放在預(yù)防上。避免[[近親結(jié)婚]]，做好婚前檢查，本病患者盡量不結(jié)婚或結(jié)婚后不要生育，病程中應(yīng)加強(qiáng)體育鍛煉，防止過早臥床而致殘廢，本病發(fā)展緩慢，只要注意護(hù)理，可維持?jǐn)?shù)十年生命。

[[分類:疾病]]
{{導(dǎo)航板-中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病}}