生物化學(xué)與分子生物學(xué)/腦代謝的某些特點(diǎn)

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==一、能量供應(yīng)(Energy Supply)==

腦的活動瞬息萬變，需要大量能量的及時供應(yīng)。腦[[細(xì)胞]]本身的[[生物]]高分子([[核酸]]及[[蛋白質(zhì)]])的合成以及[[神經(jīng)遞質(zhì)]]的合成與釋放固然都是耗能的過程，但這些尚不足以說明為什么腦細(xì)胞的功能活動較之其他組織細(xì)胞要消耗更多的能量。腦的能量消耗主要在于經(jīng)常不斷地把[[Na]]＋泵出細(xì)胞外，使[[去極化]](depolarization)后的膜迅速恢復(fù)[[膜電位]]，以維持[[神經(jīng)]]的興奮和[[傳導(dǎo)]]。腦的[[代謝]]率(metabolic rate)是很高的，它可以用單位時間的耗氧量(oxygenconsumption)和[[基質(zhì)]]消耗量或產(chǎn)物生成量作指標(biāo)來表示，如表14-1。

表14-1　正常青年男子的腦血流量和代謝率

{| class="wikitable"
|
| colspan="2" | 速率
|-
|
| 每百克腦組織
| 全腦
|-
| [[血流量]]（ml/分）
| 57
| 798
|-
| 耗氧量（ml/分）
| 3.5
| 49
|-
| [[葡萄糖]]消耗（mg/分）
| 5.5
| 77
|-
| CO2生成（ml/分）
| 3.5
| 49
|}

腦血流量占[[心輸出量]]的15%，耗氧量占全身總耗氧量(約250ml/分)的20%，然而腦的重量只不過占體重的2%。分析流入和流出腦組織[[血液]]的[[化學(xué)]]成分(動[[靜脈]]差法)發(fā)現(xiàn)，除了葡萄糖外，其他可作為能源的物質(zhì)沒有明顯的減少。由上表可見每百克腦組織每分鐘產(chǎn)生的[[二氧化碳]]和消耗的氧均為3.5ml(156微克分子)，[[呼吸商]](respiratoryquotient)為1。再者，按化學(xué)計算(1克分子葡萄糖完全氧化要消耗6克分子的氧)，葡萄糖的消耗率還稍高于氧的消耗率。

這些事實(shí)綜合起來說明，腦組織是以葡萄糖的氧化來供能的，甚至可以說，至少在正常條件下，腦組織唯一利用糖作為能源。因?yàn)槟X中[[糖原]]含量很少(小于0.1%)，所以必須依賴[[血糖]]的供應(yīng)。雖然腦組織還可以利用酮體，但必須以[[低血糖]]為前提，例如在[[饑餓]]引起酮[[血癥]](ketonemia)的情況下。如果血糖和血酮體均增高時([[糖尿病]]酮血癥)，腦仍然優(yōu)先利用葡萄糖以供能。有人認(rèn)為，腦利用酮體作能源是對饑餓時低血糖的適應(yīng)，長期慢性饑餓的病人，腦的耗氧量的一半可用來氧化酮體。

腦細(xì)胞含有完整的[[糖酵解]](EMP)酶系，[[已糖]][[激酶]]活性約為其他組織的20倍。但是即使最大程度地發(fā)揮糖酵解的作用也不能滿足供能的需要，而必須依賴糖的有氧氧化。所以氧的供給一刻也不能中斷。由于腦組織主要依賴糖的有氧氧化供給能量，所以它對缺糖和[[缺氧]]均極敏感。血糖下降50%即可致[[昏迷]]，而中斷(流向腦的)血流幾分鐘就可引起死亡。臨床上使用大劑量[[胰島素]]做為治療手段也可以引起昏迷。胰島素對腦的這種影響，現(xiàn)在認(rèn)為是間接作用的結(jié)果，也就是因?yàn)橐葝u素降低了血糖之故。因?yàn)橐葝u素是大分子物質(zhì)，它不能透過[[血腦屏障]]，這和對其他組織或[[周圍神經(jīng)]]組織的作用不同。在那些組織，胰島素的作用可能主要是直接影響其對葡萄糖的攝取。

腦內(nèi)[[ATP]]的水平甚高，它的合成和利用均很迅速。據(jù)測定，腦內(nèi)ATP末端[[磷酸基]]的半數(shù)更新時間平均只有約3秒鐘，腦組織的[[磷酸肌酸]](CP)水平比ATP還要高，它可看作是ATP末端[[高能磷酸鍵]]的一種貯存形式。在磷酸肌酸激酶([[CPK]])的[[催化]]下，ATP和CP可相互轉(zhuǎn)變。

{{圖片|grabry1z.jpg|}}

這是一個等能反應(yīng)，因此在相互轉(zhuǎn)變中不致于有能量的丟失。腦中CPK活性較強(qiáng)，有利于能量的貯存和動用。此外，腦組織中還有活性較強(qiáng)的肌激酶(myokinase)，它可催化下列反應(yīng)。此反應(yīng)的意義在于“挖掘潛力”，即充分利用ATP中的兩個高能磷酸鍵。

{{圖片|grabrv4t.jpg|}}

上述兩種激酶都是維持腦內(nèi)高水平ATP的有力保證。

==二、類脂的組成和代謝==

除[[脂肪組織]]外，腦是全身含[[脂類]]最多的組織，但脂肪組織主要含[[甘油三酯]](貯存脂)，而腦組織中的脂類幾乎全是類脂。[[腦干]]重的1／2是脂類，這是就全腦平均而言，如果分別測定腦灰質(zhì)和腦白質(zhì)的化學(xué)成分，就會發(fā)現(xiàn)[[灰質(zhì)]]含水份和蛋白質(zhì)較多，脂類僅占干重的1／3；而[[白質(zhì)]]中的脂類含量較多，約占干重的55%。

表14-2　正常成人腦的脂類組成

{| class="wikitable"
| 成分
| colspan="3" | 灰質(zhì)
| colspan="3" | 白質(zhì)
|-
|
| 溫重（％）
| 干重（％）
| 總脂（％）
| 溫重（％）
| 干重（％）
| 總脂（％）
|-
| 水
| 81.9
|
|
| 71.0
|
|
|-
| 總脂
| 5.9
| 32.7
| 100
| 15.6
| 54.9
| 100
|-
| [[總磷]]脂
| 4.1
| 22.7
| 69.5
| 7.2
| 25.2
| 45.9
|-
| [[膽固醇]]
| 1.3
| 7.2
| 22.0
| 4.3
| 15.1
| 27.5
|-
| 總[[半乳糖苷]]脂
| 0.4
| 2.4
| 7.3
| 4.1
| 14.5
| 26.4
|-
| 總[[神經(jīng)節(jié)]]苷能
| 0.3
| 1.7
|
| 0.05
| 0.18
|
|}

由上表可見，以濕重計，腦白質(zhì)中脂類含量約三倍于灰質(zhì)。這種差別主要是由于白質(zhì)中的[[神經(jīng)纖維]]外被以[[髓鞘]](myelin sheath)，而髓鞘的脂類可高達(dá)干重的70-80%。

腦中的類脂主要用以構(gòu)成[[神經(jīng)元]](neurone)的[[質(zhì)膜]]和髓鞘。這些膜性結(jié)構(gòu)與其他組織細(xì)胞的膜結(jié)構(gòu)有共同之處，即都是由類脂與蛋白質(zhì)構(gòu)成的[[復(fù)合物]]，但在類脂的組成和代謝上亦有一些特點(diǎn)。尤其是髓鞘，它含有某些特殊的類脂成分，這些成分或者僅見于髓鞘，或者髓鞘中含量較多，而在其他組織中則較少見，例如[[縮醛磷脂]](plasmalogen)和[[腦苷脂]](cerebroside)。

腦不從血中攝取脂肪酸，本身也不含[[游離脂肪酸]]，那么組成這些類脂的脂肪酸是從哪里來的呢?實(shí)驗(yàn)證明，腦中的脂肪酸和膽固醇都可由[[乙酰]]CoA合成，而乙酰CoA的主要來源還是葡萄糖。

[[髓鞘形成]](Myelination)之前的未成熟的腦組織含膽固醇和[[磷脂]]較多，而含腦苷脂極少，腦苷脂[[合成酶]]系的活性也極低。當(dāng)髓鞘形成時，此酶系的活性升高，腦苷脂的含量亦相應(yīng)增多，髓鞘形成與[[神經(jīng)系統(tǒng)]]的發(fā)育和功能密切相關(guān)，而髓鞘脫落(demyelination)是[[神經(jīng)系統(tǒng)疾病]]的重要的[[病理]]改變之一。髓鞘的代謝特點(diǎn)是正在進(jìn)行髓鞘形成時代謝很快，一旦形成之后就變得很慢，成為體內(nèi)最穩(wěn)定的一種結(jié)構(gòu)。據(jù)認(rèn)為，這是由于髓鞘缺乏催化類脂[[分解代謝]]的酶系。已經(jīng)形成的髓鞘，除了個別成分(如[[三磷酸肌醇]]磷脂)有較高的更新率外，其他磷脂和膽固醇等的更新率均甚低。

==三、[[谷氨酸]]的代謝與功能==

腦的游離[[氨基酸]]組成與[[血漿]]有很明顯的差別，這是由于血腦屏障的特點(diǎn)和腦本身氨基酸代謝特點(diǎn)造成的。腦和血漿中某些游離氨基酸的含量對比如表14-3。

表14-3　人腦和血漿中某些游離氨基酸的含量

{| class="wikitable"
| 氨基酸
| 腦
| 血漿
|-
|
| 微克[[分子]]／克
| 微克分子／毫升
|-
| 谷氨酸
| 10.6
| 0.05
|-
| N-乙酰[[天門冬氨酸]]
| 5.7
| -
|-
| [[谷氨酰胺]]
| 4.3
| 0.7
|-
| γ－[[氨基丁酸]]
| 2.3
| -
|-
| 天門冬氨酸
| 2.2
| 0.01
|-
| [[色氨酸]]
| 0.05
| 0.05
|}

由表14-3可見，腦中游離氨基酸以谷氨酸(Glu)含量最高，它比其在血漿中的濃度要高出200倍以上。谷氨酸、谷氨酰胺(Gln)和γ氨基丁酸(GABA)三者含量總和約占腦中游離氨基酸總量的一半。所以，在腦的氨基酸代謝中，谷氨酸占有重要位置。

然而，谷氨酸難以通過血腦屏障，腦內(nèi)谷氨酸來源于自身的合成，[[同位素]]示蹤實(shí)驗(yàn)表明腦內(nèi)谷氨酸合成的原料是葡萄糖，它來自血糖。葡萄糖進(jìn)入腦細(xì)胞后先轉(zhuǎn)變成α-[[酮戊二酸]](α-KG)，后者可在[[谷氨酸脫氫酶]]的催化下轉(zhuǎn)變成谷氨酸，亦可經(jīng)轉(zhuǎn)氨基作用生成谷氨酸，一般認(rèn)為后一途徑更切合實(shí)際，因?yàn)楣劝彼崦摎涿?GDH)催化逆反應(yīng)時KmNH4＋為8mM，遠(yuǎn)高于細(xì)胞內(nèi)氨之濃度。谷氨酸在谷氨酰胺合成酶的作用下與氨結(jié)合成為谷氨酰胺，這是一個耗能反應(yīng)(消耗ATP)，腦中谷氨酰胺合成酶的活性強(qiáng)，其KmNH4＋僅為0.39mM。所生成的谷氨酰胺，與谷氨酸不同，可以通過血腦屏障而進(jìn)入血中，這樣，腦組織從血中攝入葡萄糖，通過代謝，還血液以谷氨酰胺，清除了腦中的氨，以免氨的積存危害腦的功能。

{{圖片|grabrpe0.jpg|腦中谷氨酸代謝與氨的消除}}

圖14-1　腦中谷氨酸代謝與氨的消除

腦中谷氨酸代謝的另一個特點(diǎn)是脫羧生成γ－氨基丁酸(又名γ－[[氨酪酸]]GABA)，催化此反應(yīng)的酶是谷氨酸[[脫羧酶]](GAD)，它需要[[磷酸吡哆醛]]作[[輔酶]]。GABA是一種抑制性的神經(jīng)遞質(zhì)，僅見于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。腦內(nèi)GABA主要貯于灰質(zhì)，特別是[[紋狀體]]、[[黑質(zhì)]]、[[小腦]]的[[齒狀核]]等處。

GABA對中樞神經(jīng)元有普遍性抑制作用。1963年曾有人提出，GABA能作用于[[突觸]]前神經(jīng)末梢，減少[[興奮性]][[遞質(zhì)]]的釋放，從而引起抑制。這種效應(yīng)稱為[[突觸前抑制]](presynaptic inhibition)。GABA在[[脊髓]]中的作用就是以突觸前抑制為主。在腦內(nèi)則GABA主要是引起[[突觸后抑制]](postsynaptic inhibition)。睡眠時[[皮層]]釋放GABA增多，因此有人認(rèn)為GABA可能與睡眠、覺醒的[[生理]]機(jī)能有關(guān)。

{| class="wikitable"
|
{{圖片|grabrfln.jpg|腦中TCA循環(huán)和GABA代謝旁路}}
|
{{圖片|grabrlqg.jpg|GAD和GABA－T的作用}}
|-
| 圖14-2a　腦中TCA循環(huán)和GABA代謝旁路
| 圖14-2b　GAD和GABA－T的作用
|}

在神經(jīng)元[[胞體]]和突觸(synapse)的[[線粒體]]內(nèi)含有大量的γ－氨基丁酸[[轉(zhuǎn)氨酶]](GABA－T)，它可催化GABA與α酮戊二酸之間的轉(zhuǎn)氨作用，生成[[琥珀酸]]半醛(succinic acid semialdehyde)和谷氨酸。這可看作是GABA[[滅活]]的一種方式。GABA－T也是需要磷酸吡哆醛作輔酶，但與GAD比較，它同磷酸吡哆醛的親和力大，所以當(dāng)體內(nèi)[[維生素B6]]缺乏時，主要影響GAD的活性。例如，使用[[異煙肼]]治療[[結(jié)核病]]時，由于異煙肼能與維生素B6([[吡哆醛]])結(jié)合成[[異煙腙]](isoniazone)，加速維生素B6從尿中[[排泄]]，引起腦組織內(nèi)維生素B6濃度下降，GAD活性亦下降，結(jié)果GABA的合成受阻，容易使中樞過度興奮而發(fā)生[[抽搐]]等[[癥狀]]。所以長期使用異煙肼時應(yīng)合并使用維生素B6。此外，臨床上對于[[驚厥]]、[[妊娠嘔吐]]的病人，也常使用維生素B6，其道理也是提高腦組織內(nèi)GAD的活性，使GABA生成增多，中樞抑制相對加強(qiáng)。

{{圖片|grabrsec.jpg|GAD與GABA－T的作用最適pH}}

圖14-3　GAD與GABA－T的作用最適pH

GABA經(jīng)轉(zhuǎn)氨作用后的產(chǎn)物琥珀酸半醛可脫氫生成琥珀酸，后者進(jìn)入[[三羧酸循環(huán)]]而被氧化利用。因此，與腦組織中的三羧酸循環(huán)相連系，存在著一條GABA代謝旁路(GABa shunt)。

谷氨酸脫羧酶與γ－氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶的協(xié)同作用對保持腦中GABA一定濃度有重要意義。兩種酶的最適pH不同，GAD的最適pH為6.5，而GABA－T則為pH8.2。(圖14-3)由此可見，腦細(xì)胞內(nèi)pH稍有變動就可明顯改變這兩種酶的活性對比。當(dāng)[[酸中毒]]時，腦中GAD活性增強(qiáng)而GABA－T活性減弱，可致腦中GABA水平上升，呈現(xiàn)中樞抑制；反之，當(dāng)[[堿中毒]]時腦中GABA－T活性增強(qiáng)而GAD活性減弱，腦中GABA水平下降，易于發(fā)生[[痙攣]]。

尚須指出，谷氨酸對神經(jīng)中樞有興奮作用，而其脫羧產(chǎn)物GABA卻有抑制作用，所以谷氨酸的代謝與中樞的興奮和抑制調(diào)節(jié)有關(guān)。此外，通過GABA代謝旁路，也把腦的氧化代謝與興奮抑制功能聯(lián)系起來了。
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{{生物化學(xué)與分子生物學(xué)圖書專題}}