生物化學(xué)與分子生物學(xué)/膽固醇代謝

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== 一、肝膽固醇的來源及釋放途徑==

[[膽固醇]]是體內(nèi)最豐富的固醇類化合物，它既作為[[細(xì)胞]]生物膜的構(gòu)成成分，又是[[類固醇]]類[[激素]]、[[膽汁酸]]及[[維生素D]]的[[前體]]物質(zhì)。因此對于大多數(shù)組織來說，保證膽固醇的供給，維持其[[代謝平衡]]是十分重要的。膽固醇廣泛存在于全身各組織中，其中約1/4分布在腦及[[神經(jīng)組織]]中，占腦組織總重量的2%左右。肝、腎及腸等[[內(nèi)臟]]以及[[皮膚]]、[[脂肪組織]]亦含較多的膽固醇，每100g組織中約含200至500mg，以肝為最多，而[[肌肉]]較少，[[腎上腺]]、[[卵巢]]等組織膽固醇含量可高達(dá)1%-5%，但總量很少。[[肝臟]]膽固醇來源見圖5-19。

{{圖片|gra3nqm0.jpg|肝膽固醇的來源及釋放途徑}}

圖5-19　肝膽固醇的來源及釋放途徑

人體固醇的來源靠體內(nèi)合成及從食物攝取，正常人每天膳食中約含膽固醇300-500mg，主要來自動物內(nèi)臟、蛋黃、奶油及肉類。植物性食品不含膽固醇，而含植物固醇如β[[谷固醇]]、[[麥角固醇]]等，它們不易為人體吸收，攝入過多還可抑制膽固醇的吸收。

=== (二)合成原料===

[[乙酰]]CoA是膽固醇合成的直接原料，它來自[[葡萄糖]]、脂肪酸及某些[[氨基酸]]的[[代謝]]產(chǎn)物。另外，還需要[[ATP]]供能和NADPH供氫。合成1分子膽固醇需消耗18分子乙酰CoA、36分子ATP和16分子NADPH。

=== (三)合成基本過程===

膽固醇合成過程比較復(fù)雜，有近30步反應(yīng)，整個過程可根據(jù)為3個階段。

1.3羥-3甲基戊二酸[[甲酰]]CoA(HMGCoA)的生成

在胞液中，3分子乙酰CoA經(jīng)[[硫解酶]]及HMGCoA[[合成酶]][[催化]]生成HMGCoA，此過程與[[酮體生成]]機(jī)制相同。但細(xì)胞內(nèi)定位不同，此過程在胞液中進(jìn)行，而酮體生成在[[肝細(xì)胞]][[線粒體]]內(nèi)進(jìn)行，因此肝臟細(xì)胞中有兩套同功酶分別進(jìn)行上述反應(yīng)。

2.

HMGCoA在HMG CoA[[還原酶]](HMGCoA reductase)催化下，消耗兩分子NADPH+H+生成[[甲羥戊酸]](MVA)

{{圖片|gra3nthz.jpg|甲羥戊酸(mevalonic acid，MVA)的生成}}

此過程是不可逆的，HMG還原酶是膽固醇合成的限速酶。

3.膽固醇的生成

MVA先經(jīng)[[磷酸]]化、脫羧、脫[[羥基]]、再縮合生成含30C的鯊烯，經(jīng)[[內(nèi)質(zhì)網(wǎng)]][[環(huán)化酶]]和[[加氧酶]]催化生成[[羊毛脂]]固醇，后者再經(jīng)[[氧化還原]]等多步反應(yīng)最后失去了3個C，合成27C的膽固醇(圖5-20)。

{{圖片|gra3nw35.jpg|甲羥戊酸合成膽固醇}}

圖5-20　甲羥戊酸合成膽固醇

{{圖片|gra3nw35.jpg|膽固醇的結(jié)構(gòu)}}

圖5-21　膽固醇的結(jié)構(gòu)　顯示脂肪酸在膽固醇酯中的[[位點]]

=== (四)膽固醇合成的調(diào)節(jié)===

膽固醇合成的過程中HMGCoA還原酶為限速酶，因此各種因素通過對該酶的影響可以達(dá)到調(diào)節(jié)膽固醇合成的作用。

1.激素的調(diào)節(jié)

HMGCoA還原酶在胞液中經(jīng)[[蛋白激酶]]催化發(fā)生磷酸化喪失活性，而在[[磷蛋白]][[磷酸酶]]作用下又可以脫去磷酸恢復(fù)[[酶活性]]，[[胰高血糖素]]等通過[[第二信使]]cAMP影響蛋白激酶，加速HMGCoA還原酶磷酸化[[失活]]，從而抑制此酶，減少膽固醇合成。[[胰島素]]能促進(jìn)酶的脫磷酸作用，使酶活性增加，則有利于膽固醇合成。此外，胰島素還能誘導(dǎo)HMGCoA還原酶的合成，從而增加膽固醇合成。[[甲狀腺素]]亦可促進(jìn)該酶的合成，使膽固醇合成增多，但其同時又促進(jìn)膽固醇轉(zhuǎn)變?yōu)槟懼?，增加膽固醇的轉(zhuǎn)化，而且此作用強(qiáng)于前者，故當(dāng)[[甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)]]時，患者[[血清膽固醇]]含量反而下降。

2.膽固醇濃度的調(diào)節(jié)

膽固醇可[[反饋]]抑制HMGCoA還原酶的活性，并減少該酶的合成，從而達(dá)到降低膽固醇合成的作用，細(xì)胞內(nèi)膽固醇來自體內(nèi)[[生物合成]]或胞外攝取。血中膽固醇主要由低密底[[脂蛋白]](LDL)攜帶運輸，借助[[細(xì)胞膜]]上的LDL[[受體]]介導(dǎo)[[內(nèi)吞作用]]進(jìn)入細(xì)胞。當(dāng)胞內(nèi)膽固醇過高，可抑制LDL受體的補(bǔ)充，從而減少由血中攝取膽固醇。

現(xiàn)知遺傳性家族[[高膽固醇血癥]]患者體內(nèi)嚴(yán)重缺乏LDL受體，因此LDL攜帶的膽固醇不能被攝取，來自膳食的膽固醇不能從[[血液]]中被迅速清除，故血中膽固醇濃度過高，當(dāng)體內(nèi)[[總膽固醇]]過高，超過合成[[生物]]膜、膽汁酸及[[類固醇激素]]等的需要時，膽固醇及其酯則沉積在[[動脈]][[內(nèi)皮]]下的[[巨噬細(xì)胞]]中(這些細(xì)胞是由遷移到動脈內(nèi)皮下的血[[單核細(xì)胞]][[分化]]而成的)，引起內(nèi)皮下變形，進(jìn)而導(dǎo)致[[血小板]]在動脈內(nèi)壁集聚。若同時伴有動脈壁損傷或膽固醇轉(zhuǎn)運障礙，則易在[[動脈內(nèi)膜]]形成脂斑，繼續(xù)發(fā)展可使動脈管腔變狹窄?？梢奫[動脈粥樣硬化]]與血中高水平的膽固醇有關(guān)，特別與存在于LDL中的膽固醇水平有關(guān)。

== 二、膽固醇的轉(zhuǎn)化==

膽固醇在體內(nèi)不被徹底氧化分解為CO2和H2O，而經(jīng)氧化和還原轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌h(huán)戊烷多氫菲母核的[[化合物]]。其中大部分進(jìn)一步參與體內(nèi)代謝，或排出體外。

膽固醇在體內(nèi)可作為細(xì)胞膜的重要成分。此外，它還可以轉(zhuǎn)變?yōu)槎喾N具有重要[[生理]]作用的物質(zhì)，在[[腎上腺皮質(zhì)]]可以轉(zhuǎn)變成[[腎上腺皮質(zhì)激素]]；在[[性腺]]可以轉(zhuǎn)變?yōu)閇[性激素]]，如[[雄激素]]、[[雌激素]]和[[孕激素]](progestogen)；在皮膚，膽固醇可被氧化為7-脫氫膽固醇，后者經(jīng)常[[紫外線]]照射轉(zhuǎn)變?yōu)閇[維生素D3]]；在肝臟，膽固醇可氧化成膽汁酸，促進(jìn)[[脂類]]的消化吸收。

膽固醇在肝臟氧化生成的膽汁酸，隨[[膽汁]]排出，每日排出量約占膽固醇合成量的40%。在[[小腸]]下段，大部分膽汁酸又通過肝循環(huán)[[重吸收]]入肝構(gòu)成膽汁的[[肝腸循環(huán)]](見圖5?2)；小部分膽汁酸經(jīng)[[腸道]]細(xì)菌作用后排出體外。藥物如[[消膽胺]]可與膽汁酸結(jié)合，阻斷膽汁酸的[[腸肝循環(huán)]]，增加膽汁酸的[[排泄]]，間接促進(jìn)肝內(nèi)膽固醇向膽汁酸的轉(zhuǎn)變。肝臟也能將膽固醇直接排入腸內(nèi)，或者通過腸粘膜脫落而排入腸腔；膽固醇還可被腸道細(xì)菌還原為糞固醇后排出體外。

{{圖片|gra3nywd.jpg|膽汁酸和膽汁酸鹽的肝腸循環(huán)}}

圖5-22　膽汁酸和膽汁酸鹽的肝腸循環(huán)
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