生物化學(xué)與分子生物學(xué)/糖異生

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非糖物質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)閇[葡萄糖]]或[[糖原]]的過(guò)程稱為糖異生(gluconeogenesis)。非糖物質(zhì)主要有生糖[[氨基酸]](甘、丙、蘇、絲、[[天冬]]、谷、半胱、脯、精、組等)、有機(jī)酸([[乳酸]]、[[丙酮]]酸及[[三羧酸循環(huán)]]中各種[[羧酸]]等)和[[甘油]]等。不同物質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)樘堑乃俣炔煌?
進(jìn)行糖異生的器官，首推[[肝臟]]，長(zhǎng)期[[饑餓]]和[[酸中毒]]時(shí)[[腎臟]]中的[[糖異生作用]]大大加強(qiáng)，相當(dāng)于同重量的肝組織的作用。

== 一、糖異生的途徑==

糖異生的途徑基本上是[[糖酵解]]或糖有氧氧化的逆過(guò)程，糖酵解通路中大多數(shù)的[[酶促反應(yīng)]]是可逆的，但是糖酵解途徑中[[己糖激酶]]、[[磷酸果糖激酶]]和丙酮酸激酶三個(gè)限速酶[[催化]]的三個(gè)反應(yīng)過(guò)程，都有相當(dāng)大的能量變化，因?yàn)榧禾羌っ?包括葡萄糖[[激酶]])和磷酸果糖激酶所催化的反應(yīng)都要消耗[[ATP]]而釋放能量，丙酮酸激酶催化的反應(yīng)使[[磷酸]]烯醇式丙酮酸轉(zhuǎn)移其能量及[[磷酸基]]生成ATP，這些反應(yīng)的逆過(guò)程就需要吸收相等量的能量，因而構(gòu)成“能障”，為越過(guò)障礙，實(shí)現(xiàn)糖異生，可以由另外不同的酶來(lái)催化逆行過(guò)程，而繞過(guò)各自能障，這種由不同的酶催化的單向反應(yīng)，造成兩個(gè)作用物互變的循環(huán)稱為作用物循環(huán)或[[底物]]循環(huán)。

=== (一)由丙酮酸激酶催化的逆反應(yīng)是由兩步反應(yīng)來(lái)完成的。===

首先由丙酮酸[[羧化酶]]催化，將丙酮酸轉(zhuǎn)變?yōu)閇[草酰乙酸]]，然后再由磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶催化，由草酰乙酸生成磷酸烯醇式丙酮酸。

{{圖片|gra32oyw.jpg|}}

這個(gè)過(guò)程中消耗兩個(gè)[[高能鍵]](一個(gè)來(lái)自ATP，另一個(gè)來(lái)自GTP)，而由磷酸烯醇式丙酮酸分解為丙酮酸只生成1個(gè)ATP。

由于丙酮酸羧化酶僅存在于[[線粒體]]內(nèi)，胞液中的丙酮酸必須進(jìn)入線粒體，才能羧[[化生]]成草酰乙酸，而磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶在線粒體和胞液中都存在，因此草酰乙酸可在線粒體中直接轉(zhuǎn)變?yōu)榱姿嵯┐际奖嵩龠M(jìn)入胞液中，也可在胞液中被轉(zhuǎn)變?yōu)榱姿嵯┐际奖帷５?，草酰乙酸不能通過(guò)線粒體膜，其進(jìn)入胞液可通過(guò)兩種方式將其轉(zhuǎn)運(yùn)：一種是經(jīng)[[蘋果]]酸[[脫氫酶]]作用，將其還原成蘋果酸，然后通過(guò)線粒體膜進(jìn)入胞液，再由胞液中NAD+-蘋果酸脫氫酶將蘋果酸脫氫氧化為草酰乙酸而進(jìn)入糖異生反應(yīng)途徑，由此可見(jiàn)，以蘋果酸代替草酰乙酸透過(guò)線粒體膜不僅解決了糖異生所需要的碳單位，同時(shí)又從線粒體內(nèi)帶出一對(duì)氫，以NADH+H+形成使1，3-[[二磷酸甘油酸]]生成3[[磷酸甘油醛]]，從而保證了糖異生順利進(jìn)行。另一種方式是經(jīng)[[谷草轉(zhuǎn)氨酶]]的作用，生成[[天門冬氨酸]]后再逸出線粒體，進(jìn)入胞液中的天門冬氨酸再經(jīng)胞液中谷草轉(zhuǎn)氨酶催化而恢復(fù)生成草酰[[乙酰]]。有實(shí)驗(yàn)表明，以丙酮酸或能轉(zhuǎn)變?yōu)楸岬哪承┏商前被嶙鳛樵铣商菚r(shí)，以蘋果酸通過(guò)線粒體方式進(jìn)行糖異生，而[[乳糖]]進(jìn)行糖異生[[反應(yīng)時(shí)]]，它在胞液中變成丙酮酸時(shí)已脫氫生成NADH+H+，可供利用，故常在線粒體內(nèi)生成草酰乙酸后，再變成天門冬氨酸而出線粒體內(nèi)膜進(jìn)入[[胞漿]](圖4-10)。

{{圖片|gra32rmy.jpg|草酸[[乙酸]]逸出線粒體方式}}

圖4-10　草酸乙酸逸出線粒體方式

①蘋果酸脫氫酶　②谷草轉(zhuǎn)氨酶?、踇[檸檬]][[合成酶]]?、鼙狒然浮、軦TP-檸檬裂酸酶合

=== (二)由己糖激酶和磷酸果糖激酶催化的兩個(gè)反應(yīng)的逆行過(guò)程===

由兩個(gè)特異的[[磷酸酶]]水解[[己糖磷酸]]酯鍵完成，催化G-6-P水解生成葡萄糖的酶為葡萄糖-6-磷酸酶(glucose-6-phosphatase)；催化1，6-[[二磷酸果糖]]水解生成F-6-P的酶是[[果糖二磷酸]]酶(fructose diphosphatase)。

除上述幾步反應(yīng)以外，糖異生反應(yīng)就是糖酵解途徑的逆反應(yīng)過(guò)程。因此，糖異生可總結(jié)為：

2丙酮酸+4ATP+2GTP+2NADH+2H+ +6H2O→葡萄糖+2NAD++4ADP+2GDP+6Pi+6H+

{{圖片|gra32ut7.jpg|肝與[[腎皮質(zhì)]]中糖氧化與糖異生的通路}}

圖4-11　肝與腎皮質(zhì)中糖氧化與糖異生的通路

現(xiàn)將肝臟和腎皮質(zhì)中糖的氧化與糖異生作用過(guò)程總結(jié)如圖4?1，糖異生作用的三種主要原料有乳酸、甘油和氨基酸等，乳酸在[[乳酸脫氫酶]]作用下轉(zhuǎn)變?yōu)楸?，?jīng)前述羧化支路成糖；甘油被磷酸化生成[[磷酸甘油]]后，氧化成[[磷酸二羥丙酮]]，再循糖酵解逆行過(guò)程合成糖；氨基酸則通過(guò)多種渠道成為糖酵解或糖有氧氧化過(guò)程中的中間產(chǎn)物，然后生成糖；三羧酸循環(huán)中的各種羧酸則可轉(zhuǎn)變?yōu)椴蒗Ｒ宜?，然后生成糖?
== 二、糖異生的[[生理]]意義==

=== (一)糖異生作用的主要生理意義===

是保證在饑餓情況下，[[血糖]]濃度的相對(duì)恒定。

{{圖片|gra32m5a.jpg|Cori循環(huán)}}

圖4-12 Cori循環(huán)

血糖的正常濃度為3.89?.11mmol/L，即使禁食數(shù)周，血糖濃度仍可保持在3.40mmol/L左右，這對(duì)保證某些主要依賴葡萄糖供能的組織的功能具有重要意義，停食一夜(8-10小時(shí))處于安靜狀態(tài)的正常人每日體內(nèi)葡萄糖利用，腦約125g，[[肌肉]](休息狀態(tài))約50g，[[血細(xì)胞]]等約50g，僅這幾種組織消耗糖量達(dá)225g，體內(nèi)貯存可供利用的糖約150g，貯糖量最多的[[肌糖]]原僅供本身氧化供能，若只用[[肝糖原]]的貯存量來(lái)維持血糖濃度最多不超過(guò)12小時(shí)，由此可見(jiàn)糖異生的重要性。

=== (二)糖異生作用與乳酸的作用密切關(guān)系===

在激烈運(yùn)動(dòng)時(shí)，肌肉糖酵解生成大量乳酸，后者經(jīng)血液運(yùn)到肝臟可再合成肝糖原和葡萄糖，因而使不能直接產(chǎn)生葡萄糖的肌糖原間接變成血糖，并且有利于回收乳酸[[分子]]中的能量，更新肌糖原，防止乳酸酸中毒的發(fā)生。(圖4-12)

=== (三)協(xié)助氨基酸代謝===

實(shí)驗(yàn)證實(shí)進(jìn)食[[蛋白質(zhì)]]后，肝中糖原含量增加；禁食晚期、[[糖尿病]]或[[皮質(zhì)醇]]過(guò)多時(shí)，由于組織蛋[[白質(zhì)]]分解，[[血漿]]氨基酸增多，糖的異生作用增強(qiáng)，因而氨基酸成糖可能是氨基酸代謝的主要途徑。

=== (四)促進(jìn)[[腎小管]]泌氨的作用===

長(zhǎng)期禁食后腎臟的糖異生可以明顯增加，發(fā)生這一變化的原因可能是饑餓造成的[[代謝性酸中毒]]，體液pH降低可以促進(jìn)腎小管中磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的合成，使成糖作用增加，當(dāng)腎臟中α[[酮戊二酸]]經(jīng)草酰乙酸而加速成糖后，可因α-酮戊二酸的減少而促進(jìn)[[谷氨酰胺]][[脫氨]]成[[谷氨酸]]以及谷氨酸的脫氨，腎小管[[細(xì)胞]]將NH3分泌入管腔中，與原尿中H+結(jié)合，降低原尿H+的濃度，有利于排氫保納作用的進(jìn)行，對(duì)于防止酸中毒有重要作用。

== 三、糖異生的調(diào)節(jié)==

糖異生的限速酶主要有以下4個(gè)酶：丙酮酸羧化酶、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶、果糖二磷酸酶和葡萄糖磷酸酶。

=== (一)[[激素]]對(duì)糖異生的調(diào)節(jié)===

激素調(diào)節(jié)糖異生作用對(duì)維持機(jī)體的恒穩(wěn)狀態(tài)十分重要，激素對(duì)糖異生調(diào)節(jié)實(shí)質(zhì)是調(diào)節(jié)糖異生和糖酵解這兩個(gè)途徑的調(diào)節(jié)酶以及控制供應(yīng)肝臟的脂肪酸，更大量的脂肪酸的獲得使肝臟氧化更多的脂肪酸，也就促進(jìn)葡萄糖合成，[[胰高血糖素]]促進(jìn)[[脂肪組織]]分解脂肪，增加血漿脂肪酸，所以促進(jìn)糖異生；而[[胰島素]]的作用則正相反。胰高血糖素和胰島素都可通過(guò)影響肝臟酶的磷酸化修飾狀態(tài)來(lái)調(diào)節(jié)糖異生作用，胰高血糖素激活[[腺苷酸環(huán)化酶]]以產(chǎn)生cAMP，也就激活cAMP依賴的[[蛋白激酶]]，后者磷酸化丙酮酸激酶而使之抑制，這一酵解途徑上的調(diào)節(jié)酶受抑制就刺激糖異生途徑，因?yàn)樽柚沽姿嵯┐际奖嵯虮徂D(zhuǎn)變。胰高血糖素降低2，6-二磷酸果糖在肝臟的濃度而促進(jìn)1，6-二磷酸果糖轉(zhuǎn)變?yōu)?[[磷酸果糖]]，這是由于2，6-二磷酸果糖是果糖二磷酸酶的別位抑制物，又是6磷酸果糖激酶的別位激活物，胰高血糖素能通過(guò)cAMP促進(jìn)雙功能酶(6磷酸果糖激酶2/[[果糖]]2，6-[[二磷酸酶]])磷酸化。這個(gè)酶經(jīng)磷酸化后就[[滅活]]激酶部位卻[[活化]]磷酸酶部位，因而2，6-二磷酸果糖生成減少而被水解為6磷酸果糖增多。這種由胰高血糖素引致的2，6-二磷酸果糖下降的結(jié)果是6磷酸果糖激酶1活性下降，果糖二磷酸[[酶活性]]增高，果糖二磷酸轉(zhuǎn)變?yōu)?磷酸果糖增多，有利糖異生，而胰島素的作用正相反(圖4-13)。

{{圖片|gra32j9c.jpg|}}

圖4-13　[[高血糖素]]水平升高對(duì)[[肝細(xì)胞]]外2，6-二磷酸果糖濃度的影響

除上述胰高血糖素和胰島素對(duì)糖異生和糖酵解的短快調(diào)節(jié)，它們還分別誘導(dǎo)或[[阻遏]]糖異生和糖酵解的調(diào)節(jié)酶，胰高血糖素/胰島素比例高誘導(dǎo)大量磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶，果糖6-磷酸酶等糖異生酶合成而阻遏葡萄糖激酶和丙酮酸激酶的合成。

=== (二)[[代謝物]]對(duì)糖異生的調(diào)節(jié)===

1.糖異生原料的濃度對(duì)糖異生作用的調(diào)節(jié)血漿中甘油、乳酸和氨基酸濃度增加時(shí)，使糖的異生作用增強(qiáng)。例如饑餓情況下，脂肪動(dòng)員增加，組織蛋白質(zhì)分解加強(qiáng)，血漿甘油和氨基酸增高；激烈運(yùn)動(dòng)時(shí)，[[血乳酸]]含量劇增，都可促進(jìn)糖異生作用。

2.[[乙酰輔酶]]A濃度對(duì)糖異生的影響?yīng)ヒ阴］o酶A決定了丙酮酸[[代謝]]的方向，脂肪酸氧化分解產(chǎn)生大量的乙酰輔酶A可以抑制[[丙酮酸脫氫酶]]系，使丙酮酸大量蓄積，為糖異生提供原料，同時(shí)又可激活丙酮酸羧化酶，加速丙酮酸生成草酰乙酸，使糖異生作用增強(qiáng)。

此外乙酰CoA與草酰乙酸縮合生成[[檸檬酸]]由線粒體內(nèi)透出而進(jìn)入[[細(xì)胞液]]中，可以抑制磷酸果糖激酶，使果糖二磷酸酶活性升高，促進(jìn)糖異生。
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