生物化學(xué)與分子生物學(xué)/激素對物質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)

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[[細(xì)胞]]的物質(zhì)[[代謝反應(yīng)]]不僅受到局部環(huán)鏡的影響，即各種[[代謝]][[底物]]、產(chǎn)物的正、負(fù)反饋調(diào)節(jié)，而且還受來自于機(jī)體其它組織器官的各種[[化學(xué)]]信號的控制，[[激素]]就屬于這類化學(xué)信號。激素是一類由特殊的細(xì)胞合成并分泌的化學(xué)物質(zhì)，它隨[[血液循環(huán)]]于全身，作用于特定的組織或細(xì)胞(稱為[[靶組織]]或[[靶細(xì)胞]]，target cell)，指導(dǎo)細(xì)胞物質(zhì)代謝沿著一定的方向進(jìn)行。同一激素可以使某些代謝反應(yīng)加強(qiáng)，而使另一些代謝反應(yīng)減弱，從而適應(yīng)整體的需要。對于每一個細(xì)胞來說，激素是外源性調(diào)控信號，而對于機(jī)體整體而言，它仍然屬于內(nèi)環(huán)境的一部分。通過激素來控制物質(zhì)代謝是高等動物體內(nèi)代謝調(diào)節(jié)的一種重要方式。

激素的作用必須通過其[[受體]]來實(shí)現(xiàn)。受體是一類可以與相應(yīng)的[[配體]](ligand)特異地結(jié)合的物質(zhì)，常為[[糖蛋白]]或[[脂蛋白]]。激素作為一類配體，與受體的結(jié)合具有高度的特異性和親和性。只有那些具有相應(yīng)受體的細(xì)胞才可以成為該激素的靶細(xì)胞。

在糖、[[脂類]]和[[氨基酸]]代謝過程中，具有重要調(diào)節(jié)作用的激素－[[胰島素]]、[[腎上腺素]]和[[胰高血糖素]]等(具體作用見代謝各章)均為水溶性物質(zhì)，因此不能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。但這類激素的受體均存在于[[細(xì)胞膜]]表面，那么它們是如何通過與細(xì)胞膜表面受體結(jié)合，將位于胞外的化學(xué)信號傳遞至胞內(nèi)，又是如何引起細(xì)胞內(nèi)各種代謝過程的改變的呢?這里以腎上腺素為例做一簡要說明。

{{圖片|gra8xx6h.jpg|[[CAMP]]的結(jié)構(gòu)和代謝}}

圖9-5　CAMP的結(jié)構(gòu)和代謝

==(一)cAMP是激素在細(xì)胞內(nèi)的信使==

五十年代初期，Sutherland在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，[[肝細(xì)胞]][[組織切片]]若加入腎上腺素,可以加速[[肝糖原]]分解為[[葡萄糖]]；測定[[磷酸化酶]](分解肝糖元的酶)，發(fā)現(xiàn)其活性增加。因此他認(rèn)為，磷酸化酶是肝糖元分解的限速酶，腎上腺素能激活此酶。但是，若用[[純化]]的磷酸化酶與腎上腺素一起[[溫育]]，后者對酶則沒有激活作用。由此提示，腎上腺素激活磷酸化酶是一間接過程，需要肝細(xì)胞中其它物質(zhì)的協(xié)助。進(jìn)一步對肝[[勻漿]]做試驗(yàn)，若其中加入[[ATP]]、[[Mg]]＋＋及腎上腺素，則磷酸化酶又可被激活。若只取肝勻漿離心后的[[上清液]]，則不能觀察到腎上腺素的這種激活作用；只有再加入沉淀中的細(xì)胞膜，激活效應(yīng)才又恢復(fù)。這一實(shí)驗(yàn)表明，腎上腺素對磷酸化酶的激活至少需要兩種以上的因素。后來的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，腎上腺素首先作用于細(xì)胞膜，使膜上的[[腺苷酸環(huán)化酶]][[活化]]，后者使細(xì)胞內(nèi)ATP在Mg2＋的存在下轉(zhuǎn)變?yōu)閏AMP，而cAMP可再使[[胞漿]]中的磷酸化酶b轉(zhuǎn)變?yōu)榱姿峄竌。由于腎上腺素并不進(jìn)入細(xì)胞，其作用是通過細(xì)胞內(nèi)cAMP傳遞的，因此將cAMP稱為細(xì)胞內(nèi)信使(Intracellular Messenger)。

cAMP廣泛存在于生物界，但其在正常細(xì)胞中的含量甚微，僅為0.1μM，在激素作用下，可升高約100倍。細(xì)胞中cAMP的濃度除了與[[催化]]cAMP生成的腺苷酸環(huán)化酶有關(guān)外，還受到催化cAMP分解的[[磷酸二酯酶]]的控制(見圖9-5)。

有許多藥物能抑制磷酸二酯酶的活性，如[[甲基黃嘌呤]](包括[[茶堿]]、[[氨茶堿]]和[[咖啡因]]等)。[[二丁]]基cAMP不易被磷酸二酯酶水解，同時又能抑制此[[酶活性]]，故有提高cAMP水平的作用。

激素中多數(shù)激素可使cAMP的生成加速，少數(shù)激素則可以降低細(xì)胞內(nèi)cAMP的濃度。大部分肽類激素，包括胰高血糖素、[[甲狀旁腺素]]、[[降鈣素]]、[[抗利尿激素]]和[[催產(chǎn)素]]等以及[[兒茶酚胺類]]激素均可通過相應(yīng)的受體激活靶細(xì)胞膜上的腺苷酸環(huán)化酶，從而使胞內(nèi)cAMP的濃度增加。

現(xiàn)將幾種激素對cAMP濃度的影響及其與受體結(jié)合后引起的[[生理效應(yīng)]]列表如下：

表9-3　某些激素對cAMP濃度的影響及其最終生理效應(yīng)

{| class="wikitable"
| 激素
| 靶組織或[[靶器官]]
| cAMP濃度
| 對酶或化學(xué)反應(yīng)的影響
| 最終生理效應(yīng)
|-
| 腎上腺素
| 肝
| ↑
| [[糖原]][[合成酶]]↓
| 糖原合成↓
|-
| rowspan="3" |
|
|
| 磷酸化酶↑
| 糖原分解↑
|-
| [[脂肪組織]]
| ↑
| [[脂肪酶]]↑
| [[脂肪分解]]↑
|-
| [[心肌]]、[[骨骼肌]]
| ↑
| 磷酸化酶↑
| 糖原分解↑
|-
| rowspan="3" | 胰高血糖素
| 肝、心肌
| ↑
| 磷酸化酶↑
| 糖原分解↑
|-
| 脂肪組織
| ↑
| 脂肪酶↑
| 脂肪分解↑
|-
| [[胰島]]β－細(xì)胞
| ↑
| －
| 胰島素分泌↑
|-
| [[促腎上腺皮質(zhì)激素]]
| [[腎上腺皮質(zhì)]]
| ↑
| [[膽固醇]]→孕[[烯醇]]酮↑
| [[糖皮質(zhì)激素]]合成↑
|-
| （[[ACTH]]）
| 脂肪組織
| ↑
| 脂肪酶↑
| 脂肪分解↑
|-
| [[促甲狀腺激素]]
| [[甲狀腺]]
| ↑
| 磷酸化酶↑
| 糖原分解↑，攝到碘
|-
| rowspan="2" | （[[TSH]]）
|
|
|
| 及合成分泌T3、[[T4]]↑
|-
| 脂肪組織
| ↑
| 脂肪酶↑
| 脂肪分解↑
|-
|
| 脂肪組織
| ↓
| 脂肪酶↓
| 脂肪分解↓
|-
| 胰島素
| 肝、骨骼肌
| ↓
| 磷酸化酶↓
| 糖原分解↓
|-
|
|
|
| 糖原合成酶↑
| 糖原合成↑
|-
|
|
|
| [[丙酮]]酸→[[磷酸]]烯醇式丙酮酸↓
| 糖異生↑
|}

↑代表增高或增強(qiáng)　　↓代表降低或減弱

激素與其[[專一性]]細(xì)胞膜受體結(jié)合后，是如何激活腺苷酸環(huán)化酶的呢?近來有人認(rèn)為，GTP和GTP[[調(diào)節(jié)蛋白]]即G[[蛋白]]，起著介導(dǎo)激素對腺苷酸環(huán)化酶激活的作用。當(dāng)激素與受體結(jié)合后，G-蛋白與[[TP]]結(jié)合,生成GTP－G[[蛋白復(fù)合物]]，后者能活化腺苷酸環(huán)化酶(詳見第十二章)。

==(二)cAMP依賴性[[蛋白激酶]]是cAMP的靶[[分子]]==

cAMP作為[[變構(gòu)]]劑作用于cAMP依賴性蛋白激酶(cAMP-dependentProtein Kinase　A[[激酶]])。這種蛋白激酶由兩個[[亞基]]組成，一個亞基是[[催化亞基]]，具有催化[[蛋白質(zhì)]]磷酸化的作用；另一個亞基是調(diào)節(jié)亞基，是催化亞基的抑制物。當(dāng)調(diào)節(jié)亞基與催化亞基結(jié)合時，酶呈無活性狀態(tài)。cAMP的效應(yīng)是與調(diào)節(jié)亞基結(jié)合，使后者發(fā)生變構(gòu)而脫離催化亞基，從而使催化亞基進(jìn)入激活狀態(tài)(圖9-6)。

{{圖片|gra8y1co.jpg|蛋白激酶的激活過程}}

圖9-6　蛋白激酶的激活過程　C為催化亞基　R為調(diào)節(jié)亞基

活化形式的催化亞基在ATP的作用下，使細(xì)胞中的相應(yīng)底物磷酸化，從而改變這些蛋白質(zhì)的功能：有些被激活，有些則被抑制。例如，糖原分解過程中的磷酸化酶可在A激酶的作用下被磷酸化而激活(圖9-6)，而糖原合成酶則在A激酶的作用下被磷酸化而失去活性?？偟男?yīng)是糖原分解加強(qiáng)和糖原合成的抑制，使[[血糖]]濃度升高。

總之，很多[[多肽]]和兒茶酚胺類激素的作用是通過下列過程來實(shí)現(xiàn)的，即激素與膜受體結(jié)合→腺苷酸環(huán)化酶活性↑→cAMP水平↑→A激酶被激活→蛋白質(zhì)發(fā)生磷酸化→生理效應(yīng)發(fā)生。

八十年代中期，對腺苷酸環(huán)化酶活化機(jī)制的研究導(dǎo)致了另外一種重要的調(diào)節(jié)蛋白桮蛋白的發(fā)現(xiàn)。G蛋白在膜受體和腺苷酸環(huán)化酶間具有中介作用。它的發(fā)現(xiàn)使我們更為深入地認(rèn)識了激素的作用機(jī)理(詳見第十二章)。

{{圖片|gra8y4hw.jpg|激素調(diào)節(jié)糖原代謝的連續(xù)激活反應(yīng)}}

圖9-7　激素調(diào)節(jié)糖原代謝的連續(xù)激活反應(yīng)
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