生物化學(xué)與分子生物學(xué)/蛋白多糖

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[[結(jié)締組織]][[基質(zhì)]]中[[蛋白質(zhì)]]與[[多糖]]以共價和非[[共價鍵]]相連構(gòu)成多種巨大[[分子]]稱為[[蛋白]]多糖(proteoglycans)或[[粘蛋白]](mucoproteins)。其分子組成以多糖鏈為主，蛋白質(zhì)部分所占比例較小。往往一條多糖鏈上聯(lián)結(jié)多條[[多肽]]鏈，[[分子量]]可達數(shù)百萬以上。

==一、[[化學(xué)]]結(jié)構(gòu)==

蛋白多糖中的多糖鏈為[[雜多糖]]，因其組成成分中均含氨基[[已糖]]，所以稱為氨基多糖或[[糖胺]][[聚糖]](glycosaminoglycans)。人體組締組織中常見的氨基多糖包括[[透明質(zhì)酸]](hyaluronicacid)、[[硫酸軟骨素]](chondroitin sulfate)、[[硫酸角質(zhì)素]](keratan sulfate)和[[肝素]](heparin)等。

表13-2　人體中常見的糖胺多糖

{| class="wikitable"
| 名稱
| 基本結(jié)構(gòu)單位
| 主要存在部位
|-
| 透明質(zhì)酸
|
{{圖片|graau3ca.jpg|}}
| [[關(guān)節(jié)液]]、[[軟骨]]、結(jié)締組織基質(zhì)、[[皮膚]]、[[臍帶]]、[[玻璃體液]]
|-
| 4-硫酸軟骨素（硫酸軟骨素A）
|
{{圖片|graatu0q.jpg|}}
| 骨、軟骨、[[角膜]]、皮膚、[[血管]]
|-
| 6-硫酸軟骨素（硫酸軟骨素C）
|
{{圖片|graau0dj.jpg|}}
| 軟骨、[[肌腱]]、臍帶、[[椎間盤]]
|-
| [[硫酸]]皮膚素（硫酸軟骨素B）
|
{{圖片|graau9af.jpg|}}
| 皮膚、[[韌帶]]、[[動脈]]、[[心瓣]]膜
|-
| 硫酸角質(zhì)素
|
{{圖片|graaufin.jpg|}}
| 角膜、軟骨、[[髓核]]
|-
| 肝素
|
{{圖片|graau6br.jpg|}}
| 肺、皮膚、肝、腸等[[肥大細胞]]及[[嗜堿性]][[白細胞]]內(nèi)
|}

其中硫酸軟骨素B又稱為硫酸皮膚素(dermatan sulfate)。各種糖胺多糖的結(jié)構(gòu)單元為[[二糖]]單位，均含有[[乙酰]]氨基已糖和[[糖醛酸]](硫酸角質(zhì)素例外，不含糖醛酸而代之以[[半乳糖]])。除透明質(zhì)酸外都含硫酸。因而糖胺多糖為酸性，加之分子大具有粘性，故又稱為[[酸性粘多糖]](acidmucopolysaccharide,AMPS)。

經(jīng)[[電子顯微鏡]]圖形及實驗推測，蛋白多糖為“瓶刷狀”分子結(jié)構(gòu)(圖13-1)，其蛋白多糖[[亞單位]](“刷毛”)非共價附著于透明質(zhì)酸主鏈上(backbone)，其間相隔200－300A。

{{圖片|graaunhn.jpg|蛋白多糖的分子結(jié)構(gòu)}}

圖13-1　蛋白多糖的分子結(jié)構(gòu)

蛋白多糖亞單位由一個核心蛋白(coreprotein)和共價連接其上的糖胺多糖組成，后者主要為硫酸角質(zhì)素和硫酸軟骨素。人體中有多種不同的核心蛋白，分子量達200～300kD，是所有組織細胞中分泌的最大的一種多肽。核心蛋白高度伸展N-末端，形成一球狀區(qū)，約60-70kD，非共價連接于透明質(zhì)酸鏈上，另一種約40-60kD的[[連接蛋白]](link protein)參與穩(wěn)定球狀區(qū)與透明質(zhì)酸鏈的非共價連接。核心蛋白及多糖組成的亞單位可分為三區(qū)：

(1)N-端區(qū)：包括球狀連接區(qū)，含有較少的[[寡糖]]鏈。

(2)富含寡糖區(qū)：為硫酸角質(zhì)素寡糖鏈的主要附著區(qū)。寡糖鏈共價連接于核心蛋白分子中[[絲氨酸]]和[[蘇氨酸]][[殘基]][[側(cè)鏈]]氧原子上。

(3)C－末端區(qū)：富含硫酸軟骨素。通過半乳糖半乳糖[[木糖]][[三糖]]連接于核心蛋白的絲氨酸殘基。

蛋白多糖的透明質(zhì)酸主鏈長度為4000～40，000，可附著上百個核心蛋白，每條核心蛋白可結(jié)合50條硫酸角質(zhì)素鏈和100條硫酸軟骨素鏈，由此可見蛋白多糖分子巨大，分子量可高達數(shù)千萬。

==二、蛋白多糖的[[生理]]功能==

蛋白多糖分子大，具高度親水性，對保持結(jié)締組織水分及與組織間物質(zhì)交換均有重要作用。例如軟骨組織中[[膠原纖維]]排列成網(wǎng)格狀，網(wǎng)格間隙中填充蛋白多糖，因其有高度親水性，吸附大量水份在其中，當軟骨受壓時，水分可被擠壓出去，而減壓后又可重吸進來。[[關(guān)節(jié)軟骨]]無血管供應(yīng)，其營養(yǎng)物質(zhì)的交換主要靠運動產(chǎn)生壓力變化使液體流動。由此可以解釋長期不運動導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨的[[萎縮]]。

蛋白多糖的糖鏈上含有較多的酸性基團，對于[[細胞]]外液中[[Ca]]＋＋、[[Mg]]＋＋、K＋、[[Na]]＋等陽離子有較大的親和力，因此能調(diào)節(jié)這些陽離子在組織中的分布。

蛋白多糖分子巨大，有較大的粘滯性，附著于組織表面，能緩沖組織之間的機械磨擦，因而具有潤滑、保護作用。例如關(guān)節(jié)液中的蛋白多糖有潤滑[[關(guān)節(jié)面]]的作用。[[類風濕關(guān)節(jié)炎]]患者，關(guān)節(jié)液中蛋白多糖減少，失去原有潤滑作用，因而關(guān)節(jié)面易被破壞。

蛋白多糖與[[創(chuàng)傷]]的愈合亦有密切關(guān)系。皮膚創(chuàng)傷后的[[肉芽形成]]過程中，通常先有糖胺多糖的[[增生]]，進而促進膠原纖維的合成，其機理尚不清楚。近年來發(fā)現(xiàn)蛋白多糖可調(diào)節(jié)某些蛋白[[生長因子]]的作用。例如[[堿性成纖維細胞生長因子]](basic fibrotlast growth factor,bFGF)結(jié)合于蛋白多糖的肝素或硫酸角質(zhì)素鏈上，而且要以bFGF糖胺多糖[[復(fù)合物]]形式與[[細胞表面受體]]結(jié)合。bFGF與肝素或硫酸角質(zhì)素結(jié)合能保護bFGF免被降解。當[[核蛋白]]水解或肝素或硫酸角質(zhì)素鏈部分降解時可釋放出活性bFGF糖胺多糖復(fù)合物，刺激細胞[[增殖]]及[[分化]]。其它一些生長因子也有類似作用機制，很明顯，廣泛和大量存在的蛋白多糖可局限這些生長因子在其[[分泌細胞]]短距離內(nèi)作用。這對于組織的特有結(jié)構(gòu)具有重要意義。

==三、蛋白多糖的[[生物合成]]==

蛋白多糖的合成首先按[[蛋白質(zhì)生物合成]]的原理，在[[核糖體]]上合成多肽，并分泌入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中修飾過程中，由相應(yīng)的[[轉(zhuǎn)移酶]][[催化]]活性單糖轉(zhuǎn)移到[[氨基酸]]的側(cè)鏈上，合成胺基多糖。但糖鏈的延伸和加工修飾在[[高爾基體]]進行。所以說多肽的合成受專一[[基因]]控制，而氨基多糖的合成主要由酶的分隔定位和對酶特異性所決定。

參與胺基多糖合成的各種單糖及其[[衍生物]]需先[[活化]][[成活]]性單糖，即與[[二磷酸]][[尿苷]](UDP)結(jié)合，而各種單糖及其衍生物均可由[[葡萄糖]]轉(zhuǎn)變而來，如下圖13-2所示：

{{圖片|graaucbv.jpg|各種單糖及其衍生物的來源}}

圖13-2　各種單糖及其衍生物的來源

糖胺多糖合成的起始步驟是在木糖轉(zhuǎn)移酶(Xylose transfevase)的催化下，將一分子木糖基連接到核心蛋白多肽鏈的絲氨酸殘基上，形成O－[[糖苷鍵]](O－glycosidicbond)。再由半乳糖轉(zhuǎn)移酶(galactose transforase)催化依次轉(zhuǎn)移兩分子半乳糖，構(gòu)成“木棸霔半”三糖連接區(qū)。然后再由高度特異的[[糖基轉(zhuǎn)移酶]]作用逐漸按順序延長，糖鏈合成后再進一步修飾。由[[差向異構(gòu)酶]]催化將[[葡萄糖醛酸]]轉(zhuǎn)變?yōu)閇[艾杜糖]]醛酸，而硫酸基則是由活性硫酸根(PAPS)提供，由硫酸轉(zhuǎn)移酶

{{圖片|graaujka.jpg|糖胺多糖鏈與多肽鏈的連接}}

圖13-3　糖胺多糖鏈與多肽鏈的連接

催化加到新合成的多糖鏈的氨基或[[羥基]]上。(圖13-4為硫酸軟骨素A合成過程示意圖)，當Vit A缺乏時硫酸轉(zhuǎn)移酶活性下降，糖胺多糖合成受限，可引起組織生長、發(fā)育的障礙。

{{圖片|graauqim.jpg|硫酸軟骨素A的合成示意}}

圖13-4　硫酸軟骨素A的合成示意

==四、蛋白多糖的[[分解代謝]]==

結(jié)締組織基質(zhì)中的蛋白多糖主要受[[組織蛋白酶]]D等的作用，部分肽鏈水解產(chǎn)生的帶多糖鏈的小片段可被細胞吞噬，進而在[[溶酶體]]中逐步水解成各種單糖及其衍生物。因此，溶酶體是糖胺多糖分解的主要場所。

{{圖片|graatx2n.jpg|透明質(zhì)酸的水解}}

圖13-5　透明質(zhì)酸的水解

溶酶體中分解糖胺多糖的酶包括內(nèi)切[[糖苷酶]]、外切糖苷酶及[[硫酸酯酶]]等。如圖13-5所示透明質(zhì)酸的水解過程：首先[[透明質(zhì)酸酶]](hyaluronidase)為一種[[內(nèi)切酶]]，能水解透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素A和C中的β-N-乙[[酰氨基]]已糖糖苷鍵，產(chǎn)生主要為[[四糖]]或六糖的寡糖。隨后再由β-葡萄糖醛酸酶及β-N-乙酰氨基葡萄糖[[苷酶]]等外切酶進一步水解，成為單糖及其衍生物。

大多數(shù)糖胺多糖都含有硫酸基團。溶酶體中也存在多種硫酸酯酶，能水解各種硫酸酯鍵。有些糖苷酶有很強的[[底物特異性]]、不能水解帶硫酸基的寡糖鏈，因此，硫酸酯酶的先天性缺乏會引起糖胺多糖分解障礙，導(dǎo)致[[粘多糖]]癥(mucoplysaccharidoses)。
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