生物化學(xué)與分子生物學(xué)/血腦屏障

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大約在一百年前就已發(fā)現(xiàn)，給動物注入活性染料，全身組織都染上色而唯獨腦組織卻不[[染色]]。但是如果把染料直接注入[[蛛網(wǎng)膜下腔]]，則腦組織迅速被染色。以后的大量實驗研究表明，有些物質(zhì)完全不能由血進(jìn)入腦組織間液；有些物質(zhì)進(jìn)入很緩慢；而有些物質(zhì)的進(jìn)入頗為迅速?？傊谘?腦之間有一種選擇性地阻止某些物質(zhì)由血人腦的“屏障（barrier)”存在，稱為[[血腦屏障]](BBB)。血腦屏障的功能在于保證腦的內(nèi)環(huán)境的高度穩(wěn)定性，以利于[[中樞神經(jīng)系統(tǒng)]]的機(jī)能活動，同時能阻止異物([[微生物]]、[[毒素]]等)的侵入而有保護(hù)作用。

==一、血腦屏障的結(jié)構(gòu)特點==

血腦屏障的物質(zhì)基礎(chǔ)是腦的[[毛細(xì)血管]]，它與其他組織中的毛細(xì)血管不同，有以下三個特點：

(1)腦毛細(xì)血管[[內(nèi)皮細(xì)胞]]間相互“焊接”得十分緊密，不象其他組織毛細(xì)血管壁那樣有較大的縫隙；(2)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞外的[[基底膜]](basement membrane)是連續(xù)的；(3)毛細(xì)血管壁外表面積的85%都被[[神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞]]的[[終足]]所包繞。由此可見，物質(zhì)由[[血液]]進(jìn)入腦組織間液要穿越較多的層次，包括脂性的([[質(zhì)膜]])和非脂性的(基底膜)膜的結(jié)構(gòu)。其中，穿越毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞是關(guān)鍵性的步驟。與其他組織，譬如[[肌肉]]組織的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞相比較，腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的[[胞飲作用]](pinocytosis)很微弱。因此，對腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞來說，借胞飲作用轉(zhuǎn)運物質(zhì)(大分子和電解質(zhì))的能力是很有限的，這就更加強(qiáng)了腦毛細(xì)血管壁的屏障功能。

==二、物質(zhì)通過血腦屏障的方式==

物質(zhì)可以通過擴(kuò)散(diffusion)或載體轉(zhuǎn)運(mediated transport)的方式由血液進(jìn)入腦組織，從腦組織進(jìn)入血液。

以擴(kuò)散方式通過血腦屏障的物質(zhì)最主要的是水和氣體。[[靜脈]]注入重水(D2O)的示蹤實驗表明，腦中水分子交換的半壽期為12-25秒。水可以根據(jù)[[血漿]]滲透壓的改變而自由進(jìn)出腦組織。臨床上采用靜脈注入[[甘露醇]]一類的物質(zhì)，提高血漿滲透壓，可使腦[[脫水]]以降低[[顱內(nèi)壓]]，O2、CO2、N2O等氣體以及[[揮發(fā)性]]麻醉劑亦可迅速擴(kuò)散進(jìn)入腦組織。脂溶性物質(zhì)及[[脂溶劑]]容易透過[[親脂性]]的質(zhì)膜，因而也能迅速擴(kuò)散入腦，已知擴(kuò)散最快的物質(zhì)是[[乙醇]]。

[[葡萄糖]]、[[氨基酸]]和各種離子是靠載體轉(zhuǎn)運的。由于葡萄糖載體轉(zhuǎn)運系統(tǒng)的[[立體特異性]](stereospecificity)，只有D-葡萄糖才能進(jìn)入腦，而L-型的則不能。各種氨基酸進(jìn)入腦組織的快慢不同，這與有無相應(yīng)的氨基酸載體以及載體的量與質(zhì)(特異性)有關(guān)。引人注目的是凡營養(yǎng)上必需的氨基酸大都轉(zhuǎn)運迅速，而難以越過血腦屏障的都是[[非必需氨基酸]]。各種離子的轉(zhuǎn)運快慢也不同，但都比進(jìn)出其他組織的速度慢得多?？蓴U(kuò)散入腦的物質(zhì)一旦[[解離]]形成離子則越過血腦屏障的速度減慢，例如NH3、[[水楊酸]](未解離者)、CO2分別較NH＋4、水楊酸根、HCO3-進(jìn)入腦組織快。H＋的轉(zhuǎn)運也很慢，與CO2的迅速擴(kuò)散呈鮮明對比。注意到這個特點對理解血液pH與腦組織pH的不一致很重要，即血液的Pco2比血液pH更能反映腦組織的[[酸堿度]]。當(dāng)用堿性藥物(NaHCO3)糾正[[糖尿病]][[酸中毒]]時要謹(jǐn)慎，因為CO2的擴(kuò)散比HCO3-的進(jìn)入腦組織要快，這就有可能使腦組織的pH進(jìn)一步下降。

==三、影響因素==

物質(zhì)通過血腦屏障的難易取決于兩方面的影響因素：一是物質(zhì)本身的性質(zhì)和狀態(tài)；另一是血腦屏障的結(jié)構(gòu)和功能。

'''(一)物質(zhì)的親脂性與親水性'''

[[細(xì)胞膜]]是以類脂為基礎(chǔ)的雙[[分子層]]結(jié)構(gòu)，所以凡是親脂性強(qiáng)的物質(zhì)就易于透過細(xì)胞膜；反之，親水性強(qiáng)者則不易透過。而物質(zhì)的親脂性與親水性又取決于物質(zhì)的[[化學(xué)]]結(jié)構(gòu)：含[[極性基團(tuán)]]多者親水性強(qiáng)；含疏水基團(tuán)多者則極性小而親脂性強(qiáng)。亦即物質(zhì)的極性與親脂性之間呈[[負(fù)相關(guān)]]。在藥物學(xué)上應(yīng)用這一原理，可以把某些作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物進(jìn)行[[化學(xué)修飾]]，降低其極性，增強(qiáng)其親水性，使其能更迅速地透過血腦屏障，從而提高藥物的療效。例如把[[巴比妥]]轉(zhuǎn)變?yōu)閇[苯巴比妥]]而提高[[催眠藥]]的效果。

'''(二)與[[血漿蛋白]]的結(jié)合'''

在一般組織的毛細(xì)血管，親水性物質(zhì)大多通過內(nèi)皮細(xì)胞之間的縫隙并越過基底膜而進(jìn)入組織內(nèi)(通透性，permeability)。但是，如前所述，腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞之間“焊接”十分緊密，通透性較小，實驗證明，[[分子量]]大于2，000的物質(zhì)即不能由內(nèi)皮細(xì)胞聯(lián)接處通過。因此，與[[血漿蛋白結(jié)合]]的物質(zhì)就難以通過血腦屏障，而實際上血漿中的許多物質(zhì)([[激素]]、脂肪酸、[[膽紅素]]等)又都是與血漿蛋白結(jié)合而運輸?shù)?，由于物質(zhì)與血漿蛋白的結(jié)合是可逆的，所以結(jié)合與解離的[[動態(tài)平衡]]直接影響到物質(zhì)通過血腦屏障的速度。例如患高[[膽紅素血癥]](參看[[肝臟]][[生化]])的[[嬰兒]]，血中膽紅素與血漿蛋白結(jié)合，從而防止膽紅素進(jìn)入腦組織造成損害。但是如果此時給以[[磺胺類藥物]]。由于后者能同膽紅素競爭與血漿蛋白的結(jié)合，使大量游離的膽紅素(親脂性)迅速通過血腦屏障，可引起嚴(yán)重的后果。

'''(三)載體轉(zhuǎn)運系統(tǒng)'''

腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上有多種載體[[蛋白]]，能促進(jìn)一些本來難以通過血腦屏障的極性[[分子]]的轉(zhuǎn)運。已經(jīng)肯定的載體系統(tǒng)有：(1)[[已糖]]載體；(2)中性氨基酸載體；(3)[[堿性氨基酸]]載體；(4)短鏈單[[羧酸]]載體等。

葡萄糖載體具有較強(qiáng)的特異性已如前述。此外，[[甘露糖]]亦能較快進(jìn)入腦組織，[[半乳糖]]次之，　而[[果糖]]則很難通過血腦屏障。由于缺乏酸性氨基酸載體，所以[[谷氨酸]]和[[天門冬氨酸]]是難以通過血腦屏障的。[[必需氨基酸]]特別是芳香族的和支鏈的最容易通過血腦屏障，[[蛋氨酸]]的通過亦較迅速。盡管能通過血腦屏障的氨基酸甚多，但已發(fā)現(xiàn)的氨基酸載體卻只有少數(shù)幾個，因此，至少有些氨基酸載體的特異性不是很強(qiáng)的，于是就有可能出現(xiàn)競爭的現(xiàn)象。例如，患先天性[[苯丙酮酸尿癥]](phenylketonuria,PKU)的小兒，血中[[苯丙氨酸]]濃度太高，影響[[色氨酸]]進(jìn)入腦組織，導(dǎo)致小兒[[腦發(fā)育不全]]。

'''(四)[[生物轉(zhuǎn)化]]作用'''

某些物質(zhì)在通過腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞時將遭受到[[胞漿]]內(nèi)酶系統(tǒng)的作用而被破壞，所以即使能進(jìn)入毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的物質(zhì)也不一定都能通過血腦屏障而進(jìn)入腦實質(zhì)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞含有[[單胺氧化酶]]([[MAO]])可使屬于[[單胺]]類的[[神經(jīng)遞質(zhì)]](如[[兒茶酚胺]]，5-[[羥色胺]]等，見后)氧化分解，又γ－[[氨基丁酸]](GABA)雖然可被腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞攝入，但卻又遭受細(xì)胞內(nèi)GABA[[轉(zhuǎn)氨酶]]的作用而被破壞，如果用β－[[氨基乙酸]]抑制該酶則GABA是可以進(jìn)入腦組織的。腦毛細(xì)血管壁內(nèi)的這種生物轉(zhuǎn)化作用加強(qiáng)了血腦屏障的屏蔽功能，使腦組織的內(nèi)環(huán)境免受血液中化學(xué)成份驟然變動的影響。

'''(五)發(fā)育的影響'''

[[新生兒]]血腦屏障[[發(fā)育不全]]，通透性較高。正在迅速生長的腦組織對某些積極進(jìn)行[[代謝]]的物質(zhì)攝取率大增，這可能是由于轉(zhuǎn)運本身加快，也可能是由于[[代謝物]]的高[[轉(zhuǎn)換率]]所致。

此外，腦的不同區(qū)域的血腦屏障也存在著差別。[[病理]]情況下，例如[[血管]]性[[腦水腫]]、[[腦腫瘤]]、以及[[電離輻射]]損傷等均可發(fā)生血腦屏障通透性的增高。
==參看==
*[[血腦屏障]]
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