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生物化學(xué)與分子生物學(xué)/血腦屏障
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生物化學(xué)與分子生物學(xué)/血腦屏障
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{{Hierarchy header}} 大約在一百年前就已發(fā)現(xiàn),給動物注入活性染料,全身組織都染上色而唯獨腦組織卻不[[染色]]。但是如果把染料直接注入[[蛛網(wǎng)膜下腔]],則腦組織迅速被染色。以后的大量實驗研究表明,有些物質(zhì)完全不能由血進(jìn)入腦組織間液;有些物質(zhì)進(jìn)入很緩慢;而有些物質(zhì)的進(jìn)入頗為迅速??傊谘?腦之間有一種選擇性地阻止某些物質(zhì)由血人腦的“屏障(barrier)”存在,稱為[[血腦屏障]](BBB)。血腦屏障的功能在于保證腦的內(nèi)環(huán)境的高度穩(wěn)定性,以利于[[中樞神經(jīng)系統(tǒng)]]的機(jī)能活動,同時能阻止異物([[微生物]]、[[毒素]]等)的侵入而有保護(hù)作用。 ==一、血腦屏障的結(jié)構(gòu)特點== 血腦屏障的物質(zhì)基礎(chǔ)是腦的[[毛細(xì)血管]],它與其他組織中的毛細(xì)血管不同,有以下三個特點: (1)腦毛細(xì)血管[[內(nèi)皮細(xì)胞]]間相互“焊接”得十分緊密,不象其他組織毛細(xì)血管壁那樣有較大的縫隙;(2)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞外的[[基底膜]](basement membrane)是連續(xù)的;(3)毛細(xì)血管壁外表面積的85%都被[[神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞]]的[[終足]]所包繞。由此可見,物質(zhì)由[[血液]]進(jìn)入腦組織間液要穿越較多的層次,包括脂性的([[質(zhì)膜]])和非脂性的(基底膜)膜的結(jié)構(gòu)。其中,穿越毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞是關(guān)鍵性的步驟。與其他組織,譬如[[肌肉]]組織的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞相比較,腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的[[胞飲作用]](pinocytosis)很微弱。因此,對腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞來說,借胞飲作用轉(zhuǎn)運物質(zhì)(大分子和電解質(zhì))的能力是很有限的,這就更加強(qiáng)了腦毛細(xì)血管壁的屏障功能。 ==二、物質(zhì)通過血腦屏障的方式== 物質(zhì)可以通過擴(kuò)散(diffusion)或載體轉(zhuǎn)運(mediated transport)的方式由血液進(jìn)入腦組織,從腦組織進(jìn)入血液。 以擴(kuò)散方式通過血腦屏障的物質(zhì)最主要的是水和氣體。[[靜脈]]注入重水(D2O)的示蹤實驗表明,腦中水分子交換的半壽期為12-25秒。水可以根據(jù)[[血漿]]滲透壓的改變而自由進(jìn)出腦組織。臨床上采用靜脈注入[[甘露醇]]一類的物質(zhì),提高血漿滲透壓,可使腦[[脫水]]以降低[[顱內(nèi)壓]],O2、CO2、N2O等氣體以及[[揮發(fā)性]]麻醉劑亦可迅速擴(kuò)散進(jìn)入腦組織。脂溶性物質(zhì)及[[脂溶劑]]容易透過[[親脂性]]的質(zhì)膜,因而也能迅速擴(kuò)散入腦,已知擴(kuò)散最快的物質(zhì)是[[乙醇]]。 [[葡萄糖]]、[[氨基酸]]和各種離子是靠載體轉(zhuǎn)運的。由于葡萄糖載體轉(zhuǎn)運系統(tǒng)的[[立體特異性]](stereospecificity),只有D-葡萄糖才能進(jìn)入腦,而L-型的則不能。各種氨基酸進(jìn)入腦組織的快慢不同,這與有無相應(yīng)的氨基酸載體以及載體的量與質(zhì)(特異性)有關(guān)。引人注目的是凡營養(yǎng)上必需的氨基酸大都轉(zhuǎn)運迅速,而難以越過血腦屏障的都是[[非必需氨基酸]]。各種離子的轉(zhuǎn)運快慢也不同,但都比進(jìn)出其他組織的速度慢得多??蓴U(kuò)散入腦的物質(zhì)一旦[[解離]]形成離子則越過血腦屏障的速度減慢,例如NH3、[[水楊酸]](未解離者)、CO2分別較NH+4、水楊酸根、HCO3-進(jìn)入腦組織快。H+的轉(zhuǎn)運也很慢,與CO2的迅速擴(kuò)散呈鮮明對比。注意到這個特點對理解血液pH與腦組織pH的不一致很重要,即血液的Pco2比血液pH更能反映腦組織的[[酸堿度]]。當(dāng)用堿性藥物(NaHCO3)糾正[[糖尿病]][[酸中毒]]時要謹(jǐn)慎,因為CO2的擴(kuò)散比HCO3-的進(jìn)入腦組織要快,這就有可能使腦組織的pH進(jìn)一步下降。 ==三、影響因素== 物質(zhì)通過血腦屏障的難易取決于兩方面的影響因素:一是物質(zhì)本身的性質(zhì)和狀態(tài);另一是血腦屏障的結(jié)構(gòu)和功能。 '''(一)物質(zhì)的親脂性與親水性''' [[細(xì)胞膜]]是以類脂為基礎(chǔ)的雙[[分子層]]結(jié)構(gòu),所以凡是親脂性強(qiáng)的物質(zhì)就易于透過細(xì)胞膜;反之,親水性強(qiáng)者則不易透過。而物質(zhì)的親脂性與親水性又取決于物質(zhì)的[[化學(xué)]]結(jié)構(gòu):含[[極性基團(tuán)]]多者親水性強(qiáng);含疏水基團(tuán)多者則極性小而親脂性強(qiáng)。亦即物質(zhì)的極性與親脂性之間呈[[負(fù)相關(guān)]]。在藥物學(xué)上應(yīng)用這一原理,可以把某些作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物進(jìn)行[[化學(xué)修飾]],降低其極性,增強(qiáng)其親水性,使其能更迅速地透過血腦屏障,從而提高藥物的療效。例如把[[巴比妥]]轉(zhuǎn)變?yōu)閇[苯巴比妥]]而提高[[催眠藥]]的效果。 '''(二)與[[血漿蛋白]]的結(jié)合''' 在一般組織的毛細(xì)血管,親水性物質(zhì)大多通過內(nèi)皮細(xì)胞之間的縫隙并越過基底膜而進(jìn)入組織內(nèi)(通透性,permeability)。但是,如前所述,腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞之間“焊接”十分緊密,通透性較小,實驗證明,[[分子量]]大于2,000的物質(zhì)即不能由內(nèi)皮細(xì)胞聯(lián)接處通過。因此,與[[血漿蛋白結(jié)合]]的物質(zhì)就難以通過血腦屏障,而實際上血漿中的許多物質(zhì)([[激素]]、脂肪酸、[[膽紅素]]等)又都是與血漿蛋白結(jié)合而運輸?shù)?,由于物質(zhì)與血漿蛋白的結(jié)合是可逆的,所以結(jié)合與解離的[[動態(tài)平衡]]直接影響到物質(zhì)通過血腦屏障的速度。例如患高[[膽紅素血癥]](參看[[肝臟]][[生化]])的[[嬰兒]],血中膽紅素與血漿蛋白結(jié)合,從而防止膽紅素進(jìn)入腦組織造成損害。但是如果此時給以[[磺胺類藥物]]。由于后者能同膽紅素競爭與血漿蛋白的結(jié)合,使大量游離的膽紅素(親脂性)迅速通過血腦屏障,可引起嚴(yán)重的后果。 '''(三)載體轉(zhuǎn)運系統(tǒng)''' 腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上有多種載體[[蛋白]],能促進(jìn)一些本來難以通過血腦屏障的極性[[分子]]的轉(zhuǎn)運。已經(jīng)肯定的載體系統(tǒng)有:(1)[[已糖]]載體;(2)中性氨基酸載體;(3)[[堿性氨基酸]]載體;(4)短鏈單[[羧酸]]載體等。 葡萄糖載體具有較強(qiáng)的特異性已如前述。此外,[[甘露糖]]亦能較快進(jìn)入腦組織,[[半乳糖]]次之, 而[[果糖]]則很難通過血腦屏障。由于缺乏酸性氨基酸載體,所以[[谷氨酸]]和[[天門冬氨酸]]是難以通過血腦屏障的。[[必需氨基酸]]特別是芳香族的和支鏈的最容易通過血腦屏障,[[蛋氨酸]]的通過亦較迅速。盡管能通過血腦屏障的氨基酸甚多,但已發(fā)現(xiàn)的氨基酸載體卻只有少數(shù)幾個,因此,至少有些氨基酸載體的特異性不是很強(qiáng)的,于是就有可能出現(xiàn)競爭的現(xiàn)象。例如,患先天性[[苯丙酮酸尿癥]](phenylketonuria,PKU)的小兒,血中[[苯丙氨酸]]濃度太高,影響[[色氨酸]]進(jìn)入腦組織,導(dǎo)致小兒[[腦發(fā)育不全]]。 '''(四)[[生物轉(zhuǎn)化]]作用''' 某些物質(zhì)在通過腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞時將遭受到[[胞漿]]內(nèi)酶系統(tǒng)的作用而被破壞,所以即使能進(jìn)入毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的物質(zhì)也不一定都能通過血腦屏障而進(jìn)入腦實質(zhì)?,F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞含有[[單胺氧化酶]]([[MAO]])可使屬于[[單胺]]類的[[神經(jīng)遞質(zhì)]](如[[兒茶酚胺]],5-[[羥色胺]]等,見后)氧化分解,又γ-[[氨基丁酸]](GABA)雖然可被腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞攝入,但卻又遭受細(xì)胞內(nèi)GABA[[轉(zhuǎn)氨酶]]的作用而被破壞,如果用β-[[氨基乙酸]]抑制該酶則GABA是可以進(jìn)入腦組織的。腦毛細(xì)血管壁內(nèi)的這種生物轉(zhuǎn)化作用加強(qiáng)了血腦屏障的屏蔽功能,使腦組織的內(nèi)環(huán)境免受血液中化學(xué)成份驟然變動的影響。 '''(五)發(fā)育的影響''' [[新生兒]]血腦屏障[[發(fā)育不全]],通透性較高。正在迅速生長的腦組織對某些積極進(jìn)行[[代謝]]的物質(zhì)攝取率大增,這可能是由于轉(zhuǎn)運本身加快,也可能是由于[[代謝物]]的高[[轉(zhuǎn)換率]]所致。 此外,腦的不同區(qū)域的血腦屏障也存在著差別。[[病理]]情況下,例如[[血管]]性[[腦水腫]]、[[腦腫瘤]]、以及[[電離輻射]]損傷等均可發(fā)生血腦屏障通透性的增高。 ==參看== *[[血腦屏障]] {{Hierarchy footer}} {{生物化學(xué)與分子生物學(xué)圖書專題}}
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